胰島素的發(fā)展經(jīng)歷了漫長的歲月，并不斷更新?lián)Q代。1921年，Banting和助手Best從狗的胰腺中首次成功提取胰島素，隨后動(dòng)物胰島素開始用于治療糖尿病，補(bǔ)充體內(nèi)胰島素分泌不足[1]。動(dòng)物胰島素產(chǎn)量和純度低，無法滿足臨床需要[1]。20世紀(jì)8

胰島素的發(fā)展經(jīng)歷了漫長的歲月，并不斷更新?lián)Q代。1921年，Banting和助手Best從狗的胰腺中首次成功提取胰島素，隨后動(dòng)物胰島素開始用于治療糖尿病，補(bǔ)充體內(nèi)胰島素分泌不足[1]。動(dòng)物胰島素產(chǎn)量和純度低，無法滿足臨床需要[1]。20世紀(jì)80年代，基因工程/重組DNA技術(shù)得到突破，使重組人胰島素的生產(chǎn)成為可能，人胰島素開始大量用于臨床，相比動(dòng)物胰島素，人胰島素過敏等不良反應(yīng)減少，胰島素日均用量更少[1]。20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們通過蛋白質(zhì)生物工程技術(shù)研制出了胰島素類似物，相較于人胰島素，能更好地模擬生理胰島素分泌[2]。

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種進(jìn)展性疾病，隨著胰島β細(xì)胞功能衰退所導(dǎo)致胰島素分泌減少，許多T2DM患者不能靠飲食和生活方式干預(yù)及口服降糖藥物治療達(dá)到滿意的降糖[3]。觀察性研究提示，在口服降糖藥(OADs)血糖控制欠佳的中國T2DM患者中，有約69%的患者使用預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療方案[3]。預(yù)混胰島素提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，同時(shí)控制空腹和餐后血糖[4]。預(yù)混胰島素主要包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。預(yù)混人胰島素將重組人胰島素（短效）與精蛋白鋅重組人胰島素（中效）按一定比例混合而成。預(yù)混胰島素類似物則是將速效胰島素類似物與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成[4]。

門冬胰島素30屬于低預(yù)混胰島素類似物，含30%門冬胰島素和70%精蛋白鋅門冬胰島素。其中門冬胰島素是在天然人胰島素氨基酸序列基礎(chǔ)上，B28位脯氨酸被門冬氨酸代替，使得胰島素六聚體和二聚體很快分解為單體，與重組人胰島素相比，皮下吸收速度更快，起效快[5,6]。與預(yù)混人胰島素相比，門冬胰島素30有以下幾方面優(yōu)勢(shì)：

（1）降低血糖、改善糖化更加顯著

一項(xiàng)中國的薈萃分析了門冬胰島素30和預(yù)混人胰島素(30R或50R)治療的有效性和安全性，納入169項(xiàng)時(shí)長12周-26周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共約1.3萬例患者。結(jié)果顯示，相比預(yù)混人胰島素，門冬胰島素30糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）較基線下降幅度更大（平均差異：-0.73%，95%CI：-1.01，-0.45，p＜0.01），隨訪結(jié)束時(shí)餐后2小時(shí)血糖（2h-PG）水平更低（未界定餐次的2h-PG，平均差異：-1.46mmol/L，95%CI：-1.66，-1.26，p＜0.01；早餐后2h-PG，平均差異：-1.55mmol/L，95%CI：-1.72，-1.38，p＜0.01；午餐后2h-PG，平均差異：-0.48mmol/L，95%CI：-0.69，-0.27，p＜0.01；晚餐后2h-PG，平均差異：-0.48mmol/L，95%CI：-0.69，-0.27，p＜0.01）[7]。

（2）低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低

中國的薈萃分析結(jié)果顯示，門冬胰島素30較預(yù)混人胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低，總體低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低63%、夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低80%、重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低76%[7]。另一項(xiàng)薈萃分析納入7項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，和預(yù)混人胰島素相比，門冬胰島素30重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低55%（OR：0.45，95%CI：0.22-0.93，p＜0.05），夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低50%（RR：0.50，95%CI：0.38-0.67，p＜0.01）[8]。

（3）注射時(shí)間靈活，患者依從性更佳

一般而言，預(yù)混人胰島素建議在餐前30分鐘皮下注射，而預(yù)混胰島素類似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射[4]。一項(xiàng)為期10周的開放、隨機(jī)交叉研究，納入了93例年齡≥65歲的2型糖尿病患者，對(duì)比每日2次門冬胰島素30餐前5分鐘內(nèi)或餐后15-20分鐘注射的效果，結(jié)果顯示餐前或餐后注射門冬胰島素30血糖控制結(jié)果類似，餐后注射并沒有增加低血糖發(fā)生[9]。這也提示了門冬胰島素30注射時(shí)間更加靈活。一項(xiàng)來自中國天津的研究，入組約2.5萬例起始胰島素治療的T2DM患者，進(jìn)行為期2年的用藥情況調(diào)查，評(píng)估患者應(yīng)用胰島素的依從性和持久性。其中51.9%患者使用人胰島素作為胰島素起始治療方案，39.1%患者使用胰島素類似物作為胰島素起始治療方案。結(jié)果表明，起始胰島素類似物的患者治療依從性更好（調(diào)整后比值比aOR：1.07，p=0.036）[10]。這表明了使用門冬胰島素30，患者依從性更好。

（4）降低并發(fā)癥，節(jié)約醫(yī)療成本

一項(xiàng)研究評(píng)估了中國2型糖尿病患者從預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)用門冬胰島素30的短期和長期的成本效果，納入約一千名受試者。結(jié)果提示，中國2型糖尿病患者從預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)用門冬胰島素30治療后，治療24周，生命質(zhì)量（EQ-5D效用值）提高0.034，總醫(yī)療成本降低749.13元。從30年的長期結(jié)果來看，大多數(shù)糖尿病并發(fā)癥的累計(jì)發(fā)病率有所降低，患者的預(yù)期壽命增加0.686年，質(zhì)量調(diào)整生命年增加1.958QALYs，總直接醫(yī)療成本減少70252元，約減少25%[11]。另一項(xiàng)研究基于英國初級(jí)保健數(shù)據(jù)庫，結(jié)果表明達(dá)到類似的HbA1c水平，應(yīng)用門冬胰島素30比預(yù)混人胰島素治療劑量更低，可能對(duì)醫(yī)療成本有重要影響[12]。

綜上所述，與預(yù)混人胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物能更好地模擬生理性胰島素分泌，注射時(shí)間更加靈活，患者依從性佳，改善血糖控制的同時(shí)減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，也進(jìn)一步降低并發(fā)癥發(fā)生和節(jié)約成本。在預(yù)混人胰島素一天2次注射療效不佳，或反復(fù)出現(xiàn)低血糖，或患者難以依從注射胰島素后需等待30分鐘方進(jìn)食，可考慮調(diào)整為預(yù)混胰島素類似物一天2次注射[13]。

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