文|柯志勇圖|來源網(wǎng)絡(luò)幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是一組異質(zhì)性疾病，診斷和分型不容易。由于各型JIA的發(fā)病機制不同，治療上也各有側(cè)重。這一次我們就介紹一下JIA的總體治療方法。幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物治療如同成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，JIA的傳統(tǒng)

文 | 柯志勇

圖 | 來源網(wǎng)絡(luò)

幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是一組異質(zhì)性疾病，診斷和分型不容易。由于各型JIA的發(fā)病機制不同，治療上也各有側(cè)重。這一次我們就介紹一下JIA的總體治療方法。

幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物治療

如同成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，JIA的傳統(tǒng)藥物治療包括以下三類：

①非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：如布洛芬、塞來昔布等等，可以緩解關(guān)節(jié)炎的腫痛癥狀。

②糖皮質(zhì)激素：包括潑尼松（強的松）、甲強龍、地塞米松等等，抗炎效果強勁，起效也快。對孤立的大關(guān)節(jié)病變，定期關(guān)節(jié)腔注射激素可緩解癥狀、減輕關(guān)節(jié)損傷。

NSAIDs和糖皮質(zhì)激素雖然起效快，改善癥狀效果不錯，但無奈它們有個很明顯的缺陷——不能逆轉(zhuǎn)JIA的病情，藥效過后炎癥仍會進展。我們需要能夠徹底扭轉(zhuǎn)病情、治愈疾病的藥物。

③改變病情的藥物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）是類風(fēng)濕性疾病的基礎(chǔ)藥物，每周使用一次（如果是口服，以晚上睡前空腹口服為好）。除了MTX，這一類藥還包括來氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等等。DMARD可以控制病情，最終治愈JIA。

以前對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療理念是先使用NSAIDs，效果不夠再加上糖皮質(zhì)激素，再不行就加上DMARDs；現(xiàn)在則反過來，首先飛機大炮一起上，病情控制之后再逐步撤減激素、NSAIDs等。

理想是完美的，現(xiàn)實總有不如意。

傳統(tǒng)的DMARDs雖然可以扭轉(zhuǎn)病情，但總有一部分患者沒有效果。對這部分病情頑固的患者需要尋找其它治療辦法。

傳統(tǒng)的DMARDs多數(shù)缺乏選擇性，對免疫系統(tǒng)的作用是“通殺”型的，副作用相對來說比較大，比如說骨髓抑制、感染風(fēng)險等等。

隨著對JIA發(fā)病機制研究的深入，逐漸推出了一些更有針對性的藥物。

生物制劑類DMARDs

目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些細胞因子在JIA的起病中起重要的作用，如IL-1和IL-6介導(dǎo)著全身型JIA的炎癥反應(yīng)，TNFɑ介導(dǎo)了對關(guān)節(jié)的損傷。后來就開發(fā)出專門針對這些細胞因子的藥物，一般是一些單克隆抗體等生物工程制劑，這些藥物也可以改善JIA的病程。

① 針對TNFɑ的生物制劑

◆依那西普（Etanercept）：是第一個用于JIA的生物制劑?，F(xiàn)有輝瑞公司的恩利和上海中信國健藥業(yè)有限公司的益賽普。依那西普分子設(shè)計是一個IgG的Fc片段接上TNFɑII型受體（腦補一下：以TNFɑ受體取代了IgG上的Fab），這樣，就可以抓住血液和組織液中的TNFɑ，阻止TNFɑ跟它們在細胞膜上的天然受體結(jié)合，TNFɑ自然就發(fā)揮不了作用了。用法一般是皮下注射，每周兩次。

◆英夫利昔（In?iximab）：作用機制跟依那西普一樣?，F(xiàn)有強生/默沙東公司的類克（Remicade），用法是靜脈滴注，在0、2、6周各用一次，然后每6~8周用一次維持。

◆阿達木單抗（Adalimumab）：第一個完全人源化重組TNFɑ單抗?，F(xiàn)有艾伯維公司的修美樂（Humira）及其仿制藥：安進公司的Amjevita、勃林格殷格翰公司的Cyltezo、諾華公司的Hyrimoz。皮下注射給藥，每兩周一次。

◆戈利木單抗（Golimumab）：作用機制跟前面的一樣?，F(xiàn)有強生公司的欣普尼（Simponi）。用法是皮下注射，每月一次。

②針對IL-1的生物制劑

◆康納單抗（Canakinumab）：是一種針對IL-1β的單克隆抗體，結(jié)合IL-1β，阻止其余細胞表面受體接觸，阻滯IL-1β信號傳遞?，F(xiàn)有諾華公司的Ilanris，用法是皮下注射，每4周一次。

◆利洛納塞（rilonacept）：另外一種IL-1β的單克隆抗體拮抗劑，現(xiàn)有再生元公司的Arcalyst。用法是皮下注射，每周一次。

③ 針對IL-6的生物制劑

◆托珠單抗（Tocilizumab）：跟前面的生物制劑結(jié)合的是靶標(biāo)細胞因子不同，托珠單抗結(jié)合的是IL-6的受體，霸占了IL-6的結(jié)合位點，使IL-6徒呼奈何?，F(xiàn)有羅氏制藥公司的雅美羅（Actemra），用法是靜脈滴注，每4周一次。

◆Sarilumab：（不好意思，還沒有找到相應(yīng)的中文名字）與托珠單抗類似，也是直接靶向IL-6受體復(fù)合物的α亞基（IL-6Rɑ）的全人源化單克隆抗體，有賽諾菲公司的Kevzara。用法是皮下注射，每2周一次。

④ 針對CD80/CD86、抑制T細胞活化的生物制劑

◆阿巴西普（Abatacept）：是一種融合蛋白，類似于依那西普，含有人IgG1的Fc片段及 CTLA4 的胞外區(qū)部分。T細胞活化除了需要抗原提呈細胞（APC）以MHCII分子提呈的抗原，還需要APC上的B7分子（CD80/CD86）與T細胞上的CD28相互作用提供第二個信號。

阿巴西普上面的CTLA-4對B7分子的親和力比CD28更強，搶先占領(lǐng)了這個位置，就阻隔T細胞的CD28與B7結(jié)合而活化了?，F(xiàn)有施貴寶公司開發(fā)的Orencia，用法是靜脈輸注，每4周一次。

小分子酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制劑

◆托法替尼（Tofacitinib）：托法替尼選擇性抑制JAK3，同時對JAK1、JAK2也有抑制作用，從而在細胞因子水平異常的體系中阻斷JAKs介導(dǎo)的一系列細胞因子信號通路，抑制異常免疫信號的傳導(dǎo)，使下游炎癥細胞因子合成減少?，F(xiàn)有輝瑞公司的尚杰（Xeljianz）和國產(chǎn)正大天晴公司的泰妍。用法為口服，每天兩次或一次。此藥經(jīng)細胞色素Cyp3A4代謝，與酮康唑同用需減量，而利福平會降低其療效。

◆巴瑞替尼（Baricitinib）：抑制JAK1、JAK2，有禮來公司的艾樂明（Olumiant）。用法是口服，每天一次。藥物之間相互作用影響不大。

各類DMARDs的作用機制

生物制劑DMARDs要么是自己抱住游離的細胞因子（IL1、TNFɑ）、要么抱住細胞因子或其它分子的受體（IL-6R、CD80/CD86），使得這些分子不能與受體正常結(jié)合，從而阻斷其功能。這種機制跟我們之前介紹的抗體-抗原作用很相似，只不過這里的“抗體”是人為設(shè)計和制造而不是免疫反應(yīng)產(chǎn)生的。

如果沒有阻攔，這些免疫分子與細胞膜上的受體結(jié)合后，向細胞內(nèi)部發(fā)出信號，小分子JAK抑制劑就可阻斷信號的傳遞。如果信號沒有被阻攔而傳達到細胞核，將啟動核酸復(fù)制或轉(zhuǎn)錄，傳統(tǒng)的DMARDs在這個時候就起作用，阻止細胞功能的執(zhí)行。

各類DMARDs的評價

◆傳統(tǒng)DMARDs中，甲氨蝶呤目前仍是治療JIA的基礎(chǔ)，其它藥物則因骨髓抑制和肝毒性副作用較大和效果相對欠佳已逐漸減少使用。但這類藥便宜?。〔⑶铱梢钥诜?。在嚴(yán)密監(jiān)測隨診的情況下使用，還是適用于絕大多數(shù)的JIA患兒的。

◆生物制劑類DMARDs因為靶標(biāo)明確，起效也較快，副作用相對小。不過最大的缺陷是一個字——貴！最便宜的益賽普每次使用也要幾百塊，其它的生物制劑價格更是以千和萬為單位的！并且，生物制劑都需要注射，患兒需要反復(fù)去醫(yī)院，對居住地偏遠的患者來說也很不方便。

當(dāng)然，靶標(biāo)太精確了也會有一些問題：JIA發(fā)病機制很復(fù)雜，按住這個葫蘆說不定就浮起另外一個瓢了，所以多數(shù)還是需要聯(lián)合傳統(tǒng)的甲氨蝶呤治療，并且還是會有部分患者效果不好。所有生物制劑類DMARDs都有一個毛病——怕結(jié)核和真菌感染！

◆小分子JAK抑制劑可以口服，價格相對來說沒那么昂貴，一旦國內(nèi)推出仿制藥價格將會更親民，是比較有前途的治療方法。不過從效果來看，比不上生物制劑DMARDs。如果聯(lián)合甲氨蝶呤，還是可用于中重度JIA的。

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