十年不見實(shí)質(zhì)性進(jìn)展的罕見病藥物研發(fā)，不只是賺不到錢的問題文|《財(cái)經(jīng)》記者凌馨編輯|王小“每次有病友走，就有一種無力感，恨不得自己掏錢去做科研。”淋巴管肌瘤病（LAM）患者隆琳所在的病友群里，每隔一段時(shí)間就會(huì)聽到有人“不行了”，最近去世的那一

十年不見實(shí)質(zhì)性進(jìn)展的罕見病藥物研發(fā)，不只是賺不到錢的問題

文 | 《財(cái)經(jīng)》記者 凌馨

編輯 | 王小

“每次有病友走，就有一種無力感，恨不得自己掏錢去做科研。”淋巴管肌瘤病（LAM）患者隆琳所在的病友群里，每隔一段時(shí)間就會(huì)聽到有人“不行了”，最近去世的那一位才剛剛30歲出頭。

隆琳的身體其實(shí)也不咋樣，雖然看似生活還算正常，醫(yī)學(xué)指標(biāo)卻顯示，她是一名重癥患者。“我其實(shí)認(rèn)真考慮過肺移植”，隆琳患的LAM，是一種國內(nèi)登記在冊(cè)患者不足千人的罕見病，最致命的癥狀是氣胸和胸腔積液，通俗地理解就是，患者可能會(huì)喘不上氣甚至憋死。

2007年，當(dāng)時(shí)25歲的隆琳因?yàn)橐淮胃忻皼]好而病情暴發(fā)，幾乎到了“最后時(shí)刻”。一款原本用于腎移植后抗排異的藥物救了她。自行服用雷帕霉素不到一周，原本呼吸困難連平躺都做不到的人，可以摘掉氧氣管自己下床去衛(wèi)生間了。

在LAM患者中，隆琳算是幸運(yùn)兒，因?yàn)槔着撩顾夭⒎菍?duì)所有人都有效。就算有效，服用這款藥，病情仍一路發(fā)展，有人如今輸著氧還吃飯都喘，整個(gè)人的皮膚被憋到發(fā)黑。“在我們這里，雷帕霉素是70%-75%的有效率。但用了一段時(shí)間后也會(huì)出現(xiàn)耐藥性。”華南區(qū)LAM專病門診負(fù)責(zé)人、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科副主任醫(yī)師劉杰告訴《財(cái)經(jīng)·大健康》。

在全球約7000種罕見病中，LAM患者是僅有的10%有藥物可以控制病情的。可惜的是，“這款藥更像一種‘穩(wěn)定劑’，基本就是控制、維持”。劉杰介紹，國內(nèi)罕見病幾乎都是這樣，沒有能治愈病人的特效藥。

隆琳和病友們期待一種更好的藥。他們隨時(shí)關(guān)注國內(nèi)外的最新藥物研發(fā)進(jìn)展，不過，已有至少十年沒再看到令人驚喜的研究成果發(fā)布。

無藥可醫(yī)，這是幾乎所有罕見病患者面臨的困境。

錢是最大的問題。罕見病意味著就算研發(fā)出真正的特效藥，也沒有那么多患者為此買單。在中國第一批罕見病目錄中，血友病是中國患者基數(shù)最大的罕見病之一，據(jù)智研咨詢統(tǒng)計(jì)，約有患者14萬人，但也僅為白血病的3.5%。

“企業(yè)家希望投入后有產(chǎn)出、有回報(bào)，這個(gè)時(shí)間周期還不要太長。而藥物的研發(fā)最終能不能成功是個(gè)問號(hào)。”一位曾就罕見病藥物研發(fā)與藥企接洽的人士對(duì)《財(cái)經(jīng)·大健康》說。

患者籌資“自救”

京東副總裁蔡磊一直在努力游說企業(yè)投入罕見病研究。他自己投入上千萬元后，終于建起一個(gè)數(shù)億元規(guī)模的基金，推動(dòng)漸凍癥的六七條藥物管線的研發(fā)。

這個(gè)基于名人效應(yīng)的案例不可復(fù)制。蔡磊曾向《南風(fēng)窗》透露，2019年確診漸凍癥（肌萎縮側(cè)索硬化）后，到2021年中為止，他拜訪過將近100家投資機(jī)構(gòu)，98%以失敗告終。

更多人想到的是“眾籌”。神經(jīng)纖維瘤病（NF）患者組織深圳市泡泡家園關(guān)愛中心（下稱“泡泡家園”）已經(jīng)為各類不同的研究項(xiàng)目眾籌了將近300萬元，其中100多萬元投入北京一家科研機(jī)構(gòu)的免疫療法研究，此外還有基因編輯等相關(guān)項(xiàng)目。

這100多萬元，來自病友群體中的大約100人，多數(shù)捐款額在5000元-20000元之間，最多的人捐了10萬元。“孩子的家長這部分人群是最愿意支持的，患者本人也有。”泡泡家園中心主任王芳強(qiáng)調(diào)，神經(jīng)纖維瘤病不僅會(huì)造成患者毀容，還會(huì)引發(fā)多種病痛甚至致殘，但又沒有任何特效藥可用，這讓大家的求藥意愿更加迫切。

捐了錢，患者和家屬們對(duì)研究的進(jìn)展由非常關(guān)注變成極為關(guān)注。“不可能每天都有新消息，大致三四個(gè)月，或半年會(huì)有一次反饋，公布研究進(jìn)展時(shí)也會(huì)請(qǐng)參與研究的老師來給大家講解。”王芳說。

詢問是一種無形的壓力。雖然再三對(duì)捐贈(zèng)者解釋藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，王芳也不免擔(dān)心，萬一項(xiàng)目不能成功落地，她和組織者將很難面對(duì)病友們。

基于這個(gè)原因，南京醫(yī)科大學(xué)教授薛斌選擇拒絕接受患者資助。“我更希望由一個(gè)組織運(yùn)作經(jīng)費(fèi)，這樣可以避免出現(xiàn)問題，比如法律上的風(fēng)險(xiǎn)。”薛斌對(duì)《財(cái)經(jīng)·大健康》說。

薛斌已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩款藥物可用于LAM治療，雖然50萬元就能啟動(dòng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究，但受制于經(jīng)費(fèi)和疫情，至今還沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。患者對(duì)藥物研發(fā)的成功率總是期待很高。王芳對(duì)前述神經(jīng)纖維瘤病免疫療法的成功率預(yù)期是85%，這與通常一款藥物研發(fā)“九死一生”的普遍觀點(diǎn)天差地別。

另一個(gè)問題是，罕見病致死、致殘率高，治療費(fèi)用大，且有80%為遺傳性疾病，患者往往家境不寬裕。2019年開展的“重慶市罕見病的醫(yī)保策略研究”，對(duì)13名患者進(jìn)行隨機(jī)抽樣訪談，發(fā)現(xiàn)家庭年收入最高的為20萬元，六成患者的自付費(fèi)用超過年收入一半。面對(duì)這樣的患者，薛斌覺得“不忍心”。

更大的問題是，百萬級(jí)的經(jīng)費(fèi)規(guī)模只夠用作基礎(chǔ)研究，如果新藥研發(fā)真正進(jìn)入臨床階段，動(dòng)輒數(shù)億元的支出，若再依靠患者組織，連王芳也認(rèn)為“不太理智”。下一步要怎么走，她暫時(shí)沒有很詳細(xì)的計(jì)劃，只是希望資助的科研項(xiàng)目能有較好的進(jìn)展，“遇到什么樣的問題再去解決”。

沒有診斷就沒有患者和數(shù)據(jù)

在劉杰這樣的臨床一線研究者看來，要開展罕見病研究，人、錢和場(chǎng)地三者缺一不可。

LAM雖在全國有多個(gè)專病門診，很多都是“掛牌”，并無專用場(chǎng)地。登記在冊(cè)的病人僅800余名，招募臨床受試者都是個(gè)問題。神經(jīng)纖維瘤病患者組織匯集到的病友算多的，至少有1萬人在關(guān)注此病的研究進(jìn)展，但正式登記的患者信息僅3000人。

“這個(gè)群體比較特殊，很多患者容貌受到很大傷害，所以大部分人不愿意面對(duì)公眾。”王芳對(duì)神經(jīng)纖維瘤病患者群體的描述也適用于漸凍癥、LAM等不少罕見病，有人四肢不協(xié)調(diào)，有人長年被乳糜胸等不愿啟齒的癥狀困擾，接受患病事實(shí)就要付出很大的勇氣。

劉杰在2019年發(fā)表了有關(guān)中國LAM患者的第一項(xiàng)大樣本基因組學(xué)研究，取到活檢樣本70多例，這已是國際上關(guān)于此病最大的基因圖譜。據(jù)他所知，此前歐美的研究中幾乎沒有超過30例樣本的。

患者數(shù)據(jù)是對(duì)疾病開展針對(duì)性研究的基礎(chǔ)，多數(shù)罕見病發(fā)病機(jī)制難以明確，正是受制于對(duì)致病基因了解不足。從這樣的研究出發(fā)，才有可能找到根治疾病的路徑，這也是王芳等人愿意為相關(guān)基礎(chǔ)研究眾籌的理由。

實(shí)際上，在向病友募資前，泡泡家園首先為前述神經(jīng)纖維瘤免疫療法項(xiàng)目募集的，是患者此前接受手術(shù)時(shí)取出的腫瘤標(biāo)本。科研機(jī)構(gòu)用這些標(biāo)本檢測(cè)證實(shí)了新療法用于神經(jīng)纖維瘤病的可行性，雙方才決定啟動(dòng)相關(guān)研究。

曾在美國跟隨導(dǎo)師主攻LAM研究方向的薛斌向《財(cái)經(jīng)·大健康》介紹，基于對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究，他在國內(nèi)牽頭的課題發(fā)現(xiàn)了一款可用于該病的新藥，“這個(gè)藥物可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，不僅能夠緩解癥狀，副作用也小”。

薛斌寄望于把這款“老藥新用”出售給藥企，因?yàn)樗脑兴帉＠Ｗo(hù)期已過，只要藥企有意愿，即可將LAM作為全新適應(yīng)癥申報(bào)。前提是，藥企愿意拿出約100萬元先啟動(dòng)臨床一期安全性和基本療效評(píng)估。

薛斌接觸了幾家藥企，還沒有哪家表現(xiàn)出很強(qiáng)的意愿。他慨嘆，“如果是抗癌藥早就賣出去了。”

藥企的邏輯是，病人少，意味著藥品市場(chǎng)空間有限，經(jīng)濟(jì)回報(bào)不足。在受訪過程中，病人和研究者都會(huì)強(qiáng)調(diào)中國的罕見病人絕對(duì)數(shù)量并不少，只是絕大多數(shù)患者尚未被發(fā)現(xiàn)。

華中科技大學(xué)等機(jī)構(gòu)共同發(fā)布的《2018中國罕見病調(diào)研報(bào)告》稱，約有66%的病友都被誤診，超過四分之三的患者要看四五家醫(yī)院門診才能確診，一半人要耗上一年時(shí)間甚至更久。以LAM為例，雖然登記患者數(shù)不足千人，但劉杰估計(jì)，全國至少一萬人患有此病。

中國在2018年已經(jīng)發(fā)布《第一批罕見病目錄》，也在不斷開展相關(guān)科普。不過，在一位知情人士看來，不少忙碌的醫(yī)生不愿參加罕見病相關(guān)培訓(xùn)，因?yàn)橐荒昕赡芤簿团龅揭粌蓚€(gè)病人，花這個(gè)時(shí)間可以去做癌癥等患者和經(jīng)費(fèi)更多的病種，“個(gè)別專病門診掛牌后，至今確診的病人數(shù)是零”。

劉杰和薛斌都把自己從事罕見病工作的原因歸結(jié)為“情懷”。前者所有的周末和下班后的時(shí)間都用在了LAM上，后者則從自己的研究經(jīng)費(fèi)中摳了一點(diǎn)出來用作罕見病研究，他回憶，“剛開始我的師長都不同意，說‘你做這個(gè)干什么？不如拿這20萬去做其他研究’。”

期盼新的激勵(lì)機(jī)制

讓更多的人支持罕見病研究，這不僅是“情懷”的事，甚至可能不僅是錢的事。

隆琳有點(diǎn)羨慕美國的LAM基金會(huì)，幾乎所有美國的相關(guān)研究都由這一平臺(tái)支持。它起源于一位患者家屬，但并非松散型患者組織，而是一個(gè)正式的基金會(huì)，有自己的場(chǎng)地和專門的工作人員，可以給醫(yī)生、科學(xué)家提供資金、聘請(qǐng)科研助理等，還獲得了美國呼吸罕見病聯(lián)盟的長期支持。2000年，哈佛大學(xué)一位從事基礎(chǔ)科研的教授在這一平臺(tái)資助下發(fā)現(xiàn)了LAM的發(fā)病機(jī)制，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)雷帕霉素用于治療LAM正是得益于此。

這同時(shí)也是一個(gè)學(xué)術(shù)合作的平臺(tái)，患者數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)科研、臨床診療可以彼此匹配形成閉環(huán)。“如果沒有平臺(tái)，你對(duì)信息的了解是非常有限的。比如說臨床醫(yī)生想找蛋白組學(xué)或免疫的專家，但自己可能只知道一兩個(gè)人。”劉杰分析。

中國的LAM病患者試圖建立一個(gè)這樣的基金會(huì)，但很難像美國那樣運(yùn)作。如今，醫(yī)生和科學(xué)家試圖自行打造學(xué)術(shù)溝通平臺(tái)，通過組織跨學(xué)科的會(huì)議加強(qiáng)彼此聯(lián)系。

然而，要招募更多研究者加入，還需要更好的激勵(lì)機(jī)制。

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)文法學(xué)院副教授萬志前等人指出，中國沒有專門的孤兒藥（罕見病用藥）創(chuàng)新扶持基金，相關(guān)財(cái)政資助主要來自國家自然科學(xué)基金委員會(huì)。其2008年-2013年資助孤兒藥研究項(xiàng)目72項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)總額2700萬元。同期，美國獲批孤兒藥項(xiàng)目9775項(xiàng)，研究經(jīng)費(fèi)41.2億美元。

作為推動(dòng)藥物研發(fā)上市的最終主體，企業(yè)對(duì)罕見病市場(chǎng)缺乏積極性。北京諾華制藥有限公司研發(fā)部與國家藥監(jiān)局科技和國際合作司兩位工作人員共同發(fā)表在《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》2021年2月刊的一篇論文中稱，當(dāng)前環(huán)境下，企業(yè)若專門從事此類藥物研發(fā)將難以盈利。

該文提出，衛(wèi)健部門推出罕見病目錄、藥監(jiān)部門推出優(yōu)先評(píng)審等做法，令罕見病問題的解決有了長足進(jìn)步。但是目前罕見病產(chǎn)品多為進(jìn)口產(chǎn)品且價(jià)格昂貴，即使在經(jīng)歷為數(shù)不易的注冊(cè)之路得到注冊(cè)批準(zhǔn)，往往也因價(jià)格昂貴無法使患者真正可及。

雷帕霉素或許正是如此。隆琳所在的患者組織曾試圖推動(dòng)其對(duì)LAM的適應(yīng)癥在中國注冊(cè)，如今五六年過去，此事仍在推進(jìn)之中，患者需要簽署《知情同意書》方能獲準(zhǔn)超適應(yīng)癥用藥。雖然每人每月可能要為此花上3000元左右，然而年銷售額僅數(shù)百萬元很難真正打動(dòng)藥企。

為鼓勵(lì)藥企從事罕見病藥物研發(fā)，歐美和日本對(duì)孤兒藥的研究經(jīng)費(fèi)會(huì)給予臨床試驗(yàn)50%或公司稅10%等不同比例的稅收減免。同時(shí)，對(duì)成功開發(fā)出孤兒藥的企業(yè)，美國FDA還會(huì)授予優(yōu)先審評(píng)券，企業(yè)可將其用于申請(qǐng)縮短其他藥品的審評(píng)周期。部分國家還會(huì)給予罕見病用藥一定期限的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

國內(nèi)的罕見病關(guān)注者試圖呼吁政府主管部門借鑒上述政策，并進(jìn)一步推動(dòng)更多罕見病用藥納入醫(yī)保。還有，浙江、深圳等部分地區(qū)已推出了普惠型補(bǔ)充保險(xiǎn)，通過罕見病專項(xiàng)基金或商保形式，在探索新的支付方式。