（報(bào)告出品方/作者：國(guó)盛證券張金洋胡偌碧）前言：諾思蘭德作為基因治療優(yōu)質(zhì)標(biāo)的極具成長(zhǎng)潛力1、如何看待創(chuàng)新藥公司的價(jià)值成長(zhǎng)性？根據(jù)創(chuàng)新藥公司市場(chǎng)價(jià)值與其商業(yè)化進(jìn)程之間的聯(lián)系，可分為三個(gè)成長(zhǎng)階段：1）萌芽期：尚未有產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)上市銷售，或首個(gè)產(chǎn)品處

（報(bào)告出品方/作者：國(guó)盛證券 張金洋 胡偌碧）

前言：諾思蘭德作為基因治療優(yōu)質(zhì)標(biāo)的極具成長(zhǎng)潛力

1、如何看待創(chuàng)新藥公司的價(jià)值成長(zhǎng)性？

根據(jù)創(chuàng)新藥公司市場(chǎng)價(jià)值與其商業(yè)化進(jìn)程之間的聯(lián)系，可分為三個(gè)成長(zhǎng)階段：

1）萌芽期：尚未有產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)上市銷售，或首個(gè)產(chǎn)品處于商業(yè)化初期。此時(shí)核心產(chǎn)品的項(xiàng)目?jī)r(jià)值為公司的競(jìng)爭(zhēng)力奠定基礎(chǔ)；

2）加速期：首個(gè)產(chǎn)品上市運(yùn)作開始、初具規(guī)模。商業(yè)化進(jìn)程的順利與否決定了公司能否持續(xù)獲得收入現(xiàn)金流，對(duì)其他產(chǎn)品管線的接續(xù)發(fā)展有深遠(yuǎn)影響；

3）成熟期：在售品種已形成梯隊(duì)，具有多個(gè)已建立影響力的大單品。后續(xù)產(chǎn)品管線儲(chǔ)備豐厚，長(zhǎng)線發(fā)展具有確定性。

此外，公司還應(yīng)具備國(guó)際化發(fā)展能力，實(shí)現(xiàn)從國(guó)內(nèi)到國(guó)際的跨越。

對(duì)于同處于發(fā)展萌芽期的創(chuàng)新藥初創(chuàng)公司，資本市場(chǎng)對(duì)其價(jià)值持有不同觀點(diǎn)：

? 藥明巨諾-B(2126.HK），當(dāng)前市值34.82億元：專攻細(xì)胞療法，核心產(chǎn)品 relma-cel 為我國(guó)第二款獲批上市的自體 CD19 CAR-T 產(chǎn)品，用于復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤，定價(jià)在50萬元級(jí)別。較小眾血液瘤種患者基數(shù)有限；迄今為止細(xì)胞治療類產(chǎn)品未進(jìn)入醫(yī)保，支付壁壘高。

? 康諾亞-B(2162.HK)，當(dāng)前市值 100.79 億元：核心產(chǎn)品 IL-4Rα單抗，針對(duì)自身免疫病如特應(yīng)性皮炎、哮喘等。

慢病用藥周期長(zhǎng)，患者基數(shù)大。同類產(chǎn)品賽諾菲/艾伯維度普利尤單抗 2020 年全球銷售額達(dá) 40 億美元，市場(chǎng)空間可觀。

? 天境生物(IMAB.O)，當(dāng)前市值 241.95 億元：布局“下一個(gè) PD-1“之稱潛力靶點(diǎn) CD47，毒副作用挑戰(zhàn)成藥性。

通過反向篩選塑造出新一代差異化 CD47 抗體 TJC4 （Lemzoparlimab），最大限度減少抗體注射后帶來的貧血等副作用；兼顧血液瘤、實(shí)體瘤，管線覆蓋中美；具協(xié)同潛力，攜手艾伯維布局聯(lián)合用藥；處于國(guó)內(nèi)外 CD47 靶點(diǎn)第一梯隊(duì)。

TJC4 預(yù)計(jì)2023年提交NDA，有望成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)上市的CD47產(chǎn)品。產(chǎn)品設(shè)計(jì)標(biāo)新立異，研發(fā)進(jìn)展國(guó)際領(lǐng)先，兼具成為重磅品種發(fā)展?jié)摿Α?/p>

對(duì)創(chuàng)新藥公司股價(jià)復(fù)盤可知，潛在重磅品種的研發(fā)進(jìn)展、臨床數(shù)據(jù)披露、獲批上市等催化劑對(duì)公司價(jià)值有明顯拉升作用。

我們認(rèn)為，首個(gè)潛在商業(yè)化產(chǎn)品的項(xiàng)目?jī)r(jià)值在較大程度上決定了創(chuàng)新藥初創(chuàng)企業(yè)的整體市值。創(chuàng)新性強(qiáng)、療效確切、進(jìn)展迅速、潛在市場(chǎng)空間大的品種更容易獲得青睞。

2、基因治療是未來藥物創(chuàng)新的主流方向之一

基因治療通過載體將外源治療性基因轉(zhuǎn)染至細(xì)胞，通過轉(zhuǎn)錄和翻譯實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控。

基因治療直接作用于遺傳物質(zhì)，有效針對(duì)難以實(shí)現(xiàn)靶向成藥的疾病，可實(shí)現(xiàn)“一次給藥、永久治療”，臨床應(yīng)用潛力巨大，有望成為未來新藥發(fā)展的主流方向之一。

基因細(xì)胞治療行業(yè)處于快速發(fā)展期。

弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，2025年全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模將突破300億美元，2020-2025年CAGR達(dá)68.63%；中國(guó)基因治療市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)容迅速，2025年將達(dá)178.9億元，2020-2025年CAGR為275.37%。

市場(chǎng)規(guī)模迅速膨脹衍生出強(qiáng)烈的研發(fā)需求。

Pharmaprojects 統(tǒng)計(jì)顯示，截至2021年5月，全球共有1745個(gè)基因細(xì)胞治療藥物在研，70%以上處于臨床前階段。繼小分子、抗體類藥物后，基因細(xì)胞治療有望引導(dǎo)下一代治療技術(shù)浪潮。

基因治療藥物極具商業(yè)化前景。

目前全球已有超過 20 款基因治療藥物獲批上市，按種類可分為mRNA 療法、小核酸藥物療法、基因編輯療法等。

基因治療領(lǐng)域代表產(chǎn)品諾華Zolgensma和渤健Spinraza均用于罕見病脊髓性肌萎縮癥（SMA），全球患者僅 6 萬人左右。

Zolgensma（AAV9 載體攜帶 SMN1 基因）在2021上半年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收6.34億美元，同比增長(zhǎng)69.07%；Spinraza（SMN2反義寡核苷酸）已實(shí)現(xiàn)超77億美元的累計(jì)銷售。

我們認(rèn)為，基因治療順應(yīng)醫(yī)療需求精準(zhǔn)化的趨勢(shì)，是未來制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的潛力方向。

3、諾思蘭德在基因治療領(lǐng)域精耕細(xì)作，NL003 具備大單品發(fā)展?jié)摿?

深耕基因治療 17 載，系列產(chǎn)品持續(xù)輸出。

諾思蘭德創(chuàng)立 17 年以來積極建設(shè)自主研發(fā)平臺(tái)，充分發(fā)揮創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)在生物工程藥物研發(fā)方面的經(jīng)驗(yàn)積累，在基因載體構(gòu)建、工程菌構(gòu)建、微生物表達(dá)、生物純化等方面已建立技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

7 款基因治療產(chǎn)品研發(fā)項(xiàng)目正在順利推進(jìn)，重點(diǎn)產(chǎn)品 NL003 已邁入 III 期臨床階段。首個(gè)潛在商業(yè)化產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)明顯，對(duì)應(yīng)下肢缺血的市場(chǎng)空間廣闊。NL003 采用裸質(zhì)粒搭載人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）基因，在注射部位生成新血管，通過“分子搭橋”增加血流供應(yīng)，實(shí)現(xiàn)下肢缺血的根本性治愈。

相比同類產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)明顯：

? 安全性好：采用裸質(zhì)粒作為遞送載體，相比病毒載體免疫原性、毒性更低，無基因整合風(fēng)險(xiǎn)；半衰期短，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的局部表達(dá)；

? 有效性佳：同時(shí)表達(dá)體內(nèi)天然HGF723和HGF728兩種異構(gòu)體，接近生理表達(dá)機(jī)制，可發(fā)揮協(xié)同作用；

? 適應(yīng)癥廣：全面滲透下肢缺血病程三階段，充分覆蓋患病人群；

? 進(jìn)展較快：III 期臨床2021年底計(jì)劃完成入組，2022年有望在國(guó)內(nèi)率先申請(qǐng)上市。

統(tǒng)計(jì)顯示，2020年我國(guó) CLI 患者可達(dá) 782 萬，由日本同類上市產(chǎn)品年治療費(fèi)用測(cè)算，NL003 潛在市場(chǎng)價(jià)值可達(dá) 1738 億元。基于產(chǎn)品本身技術(shù)壁壘和療效優(yōu)勢(shì)，NL003 具備重磅產(chǎn)品發(fā)展?jié)摿Α?

諾思蘭德深厚的基因治療產(chǎn)品儲(chǔ)備使公司價(jià)值極具成長(zhǎng)性，目前被明顯低估。公司 13 項(xiàng)生物工程創(chuàng)新藥品中基因治療產(chǎn)品所占比例過半，扎實(shí)的項(xiàng)目積累形成了合理的產(chǎn)品梯度。

首個(gè)潛在商業(yè)化產(chǎn)品 NL003 重點(diǎn)推進(jìn)，上市后有望為公司帶來持續(xù)、豐厚地收入現(xiàn)金流；基因治療領(lǐng)域持續(xù)深耕，在前期產(chǎn)品研發(fā)中積累的經(jīng)驗(yàn)和資源可實(shí)現(xiàn)反哺，加速后續(xù)產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程，引領(lǐng)公司實(shí)現(xiàn)持續(xù)性成長(zhǎng)。

我們認(rèn)為，作為基因治療領(lǐng)域的優(yōu)質(zhì)標(biāo)的，諾思蘭德整體價(jià)值被明顯低估，具有較大上升空間。

一、另辟蹊徑奠定根基，專精特新長(zhǎng)線發(fā)展

諾思蘭德成立于2004年 6 月，是專業(yè)從事基因治療藥物、重組蛋白質(zhì)類藥物和眼科用藥的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。2009年掛牌新三板，2020 年入選精選層，成為首家未盈利的掛牌創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)。2021年 11 月，平移至北交所上市。

諾思蘭德是新三板精選層高科創(chuàng)屬性企業(yè)的代表之一，是國(guó)家火炬計(jì)劃重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)、北京科技研究開發(fā)機(jī)構(gòu)、北京市裸質(zhì)粒基因治療藥物工程技術(shù)研究中心、北京市國(guó)際科技合作基地、北京市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè) G20 創(chuàng)新引領(lǐng)企業(yè)，位列北京市“專精特新”中小企業(yè)，公司致力于發(fā)展成為創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。

1.1 專注基因療法重組蛋白，核心平臺(tái)構(gòu)筑技術(shù)護(hù)城河

六大核心技術(shù)平臺(tái)為創(chuàng)新持續(xù)發(fā)展賦能。公司致力于前沿生物藥品研發(fā)，以創(chuàng)新為己任。

目前已建立基因載體構(gòu)建、工程菌構(gòu)建、微生物表達(dá)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)、生物制劑生產(chǎn)工藝及其規(guī)模化生產(chǎn)技術(shù)、滴眼劑藥物開發(fā)等核心技術(shù)平臺(tái)。

十余年耕耘至今，扎實(shí)布局已有高效回報(bào)，研發(fā)平臺(tái)接連產(chǎn)出NL003、NL005、NL002、NL201、NL202 等項(xiàng)目。秉承“創(chuàng)造價(jià)值，服務(wù)健康”，公司創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)，為長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展持續(xù)賦能。

創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)布局，研發(fā)碩果累累。

公司在基因載體構(gòu)建、工程菌構(gòu)建、微生物表達(dá)、生物純化等方面已具備技術(shù)優(yōu)勢(shì)，目前累計(jì)獲得 20 項(xiàng)專利授權(quán)（境內(nèi)授權(quán)專利 15 項(xiàng)+境外授權(quán)專利 5 項(xiàng)），另有 9 項(xiàng)專利申請(qǐng)?zhí)幱趯彶殡A段；先后承擔(dān)國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)課題 8 項(xiàng)、政府間國(guó)際科技創(chuàng)新合作重點(diǎn)專項(xiàng)課題 1 項(xiàng)以及多項(xiàng)省級(jí)和區(qū)級(jí)專項(xiàng)課題。

公司關(guān)鍵核心技術(shù)“獲得高效重組蛋白衍生物的方法和生產(chǎn)工藝”榮獲中國(guó)商業(yè)聯(lián)合會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)全國(guó)商業(yè)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)；“重組人胸腺素β4 衍生物及其應(yīng)用”榮獲中國(guó)專利優(yōu)秀獎(jiǎng)。

深耕四大疾病領(lǐng)域，基因治療、重組蛋白藥物雙線并行。公司堅(jiān)持以臨床需求為導(dǎo)向，依托自主核心技術(shù)平臺(tái)，致力于心血管疾病、代謝性疾病、罕見病和眼科疾病等領(lǐng)域生物工程新藥的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。

研發(fā)管線布局豐富，成熟度較高。

目前共有 13 款生物工程創(chuàng)新藥在研，覆蓋 15 種適應(yīng)癥，其中基因治療藥物 7 個(gè)、重組蛋白質(zhì)類藥物 6 個(gè)，已有 3 款產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。重組人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子裸質(zhì)粒注射液(NL003)治療缺血性潰瘍和靜息痛、重組人改構(gòu)白介素-11(NL002)治療腫瘤化療導(dǎo)致的血小板減少癥均已進(jìn)入臨床 III 期研究，預(yù)計(jì) 2022 年提交上市申請(qǐng)；NL003 治療間歇性跛行、重組人胸 腺素 β4(NL005)治療急性心肌梗死所致缺血再灌注損傷進(jìn)入臨床 II 期，預(yù)計(jì) 2025 年提交上市申請(qǐng)。

1.2 資本認(rèn)可注入發(fā)展動(dòng)力，高素質(zhì)管理層穩(wěn)固中堅(jiān)

公司創(chuàng)新實(shí)力持續(xù)收獲資本市場(chǎng)認(rèn)可。十余年來，公司堅(jiān)守創(chuàng)新研發(fā)的發(fā)展路線，通過定增、非公開發(fā)行和公開發(fā)行，共向資本市場(chǎng)募資超 7 億元。

資本的不斷匯入為公司持續(xù)發(fā)展注入生命力，更體現(xiàn)了市場(chǎng)對(duì)公司創(chuàng)新實(shí)力的高度認(rèn)可。

2021年12月3日，公司宣布擬以競(jìng)價(jià)方式向特定對(duì)象發(fā)行股份不超過 3200 萬股（占當(dāng)前總股本12.44%），募集資金總額不超過 3 億元。資金將用于藥物研發(fā)項(xiàng)目 8217 萬元、生物新藥產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目 1.89 億元、補(bǔ)充流動(dòng)資金 2854 萬元。

藥物研發(fā)項(xiàng)目實(shí)施內(nèi)容包括 NL005 項(xiàng)目 II 期臨床試驗(yàn)（首發(fā)募集資金未募足部分）、NL201 與 NL006 項(xiàng)目臨床前研究以及其他新藥研發(fā)項(xiàng)目開發(fā)。公司成為北交所首個(gè)再融資項(xiàng)目發(fā)起者。

高起點(diǎn)、嚴(yán)把關(guān)，資深管理層夯實(shí)發(fā)展根基。

公司注重多學(xué)科專業(yè)人員協(xié)同技術(shù)探索與創(chuàng)新，通過自主培養(yǎng)和引進(jìn)人才，持續(xù)提升團(tuán)隊(duì)競(jìng)爭(zhēng)力。

歷經(jīng) 17 年發(fā)展，公司已建立高素質(zhì)研發(fā)及管理團(tuán)隊(duì)，涵蓋研發(fā)、臨床、注冊(cè)、生產(chǎn)、質(zhì)量管理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、資本運(yùn)營(yíng)、企業(yè)管理等方面。

管理層和核心技術(shù)人員具備深厚醫(yī)藥研發(fā)背景，深耕生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)多年，具有豐富的醫(yī)藥科研、生產(chǎn)管理和資本運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)，保障公司高效產(chǎn)出、持續(xù)創(chuàng)新。

股權(quán)激勵(lì)賦予員工信心，提升長(zhǎng)期經(jīng)營(yíng)凝聚力。

2021年 3 月，公司啟動(dòng)實(shí)施第一期股權(quán)激勵(lì)計(jì)劃，向 43 名激勵(lì)對(duì)象授予權(quán)益共計(jì)782萬份，約占激勵(lì)計(jì)劃公告時(shí)公司股本總額 3.08%。

股權(quán)激勵(lì)措施建立健全了公司長(zhǎng)效激勵(lì)機(jī)制，對(duì)充分調(diào)動(dòng)公司管理層和核心骨干的積極性，增強(qiáng)公司凝聚力和提升公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力具有良好促進(jìn)作用，有利于公司發(fā)展戰(zhàn)略和經(jīng)營(yíng)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

1.3 自生造血滋養(yǎng)底層支持，借道眼科健全規(guī)模化生產(chǎn)

2012 年，公司與韓國(guó)知名藥企 HUONS 合資成立北京匯恩蘭德制藥有限公司，專注高品質(zhì)眼科藥品的研發(fā)、制造與銷售，HUONS 持有匯恩蘭德 43.47%股權(quán)。

目前匯恩蘭德的滴眼液產(chǎn)品已實(shí)現(xiàn)正式生產(chǎn)和銷售。已有 3 個(gè)滴眼液產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，持續(xù)現(xiàn)金流助力創(chuàng)新發(fā)展。

2017年-2019年，匯恩蘭德酒石酸溴莫尼定滴眼液上市銷售，并提供受托加工業(yè)務(wù)；2019 年，玻璃酸鈉滴眼液獲準(zhǔn)上市銷售，商業(yè)化銷售再添助力；2020年，鹽酸奧洛他定滴眼液獲批并于2021年 2 月中標(biāo)第四批國(guó)家藥品帶量集中采購(gòu)，供貨銷售區(qū)域覆蓋北京、天津等 15 個(gè)省市，快速放量使公司銷售收入實(shí)現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)。

眼科藥品銷售將為公司提供持續(xù)的收入現(xiàn)金流，以仿養(yǎng)創(chuàng)加速公司創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程。

歐康維視強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，借力打開眼科產(chǎn)品市場(chǎng)。2019年 12 月，子公司匯恩蘭德與歐康維視簽訂產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓合作協(xié)議，以2500萬元獲得玻璃酸鈉滴眼液技術(shù)轉(zhuǎn)讓，并在過渡期授予歐康維視對(duì)該產(chǎn)品的全國(guó)獨(dú)家代理權(quán)。

2020年 2 月，歐康維視又獲得酒石酸溴莫尼定滴眼液為期 5 年的獨(dú)家代理權(quán)，全面負(fù)責(zé)以上兩個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售、推廣和準(zhǔn)入工作。

歐康維視系專門從事眼科藥品銷售的港股上市公司，借助歐康維視豐富的渠道和資源、廣泛的業(yè)內(nèi)影響力，公司產(chǎn)品已迅速開拓滴眼液銷售市場(chǎng)、有效提高了產(chǎn)品市場(chǎng)占有率，為整體業(yè)務(wù)可持續(xù)發(fā)展提供更強(qiáng)勁助力。

3 條滴眼劑生產(chǎn)線建設(shè)完善，護(hù)航后續(xù)自研產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程。

公司位于北京通州的 68 畝產(chǎn)業(yè)化基地已于2014年完成一期項(xiàng)目匯恩蘭德眼科藥廠建設(shè)，自美國(guó)引進(jìn) BFS“吹、灌、封”一體自動(dòng)化無菌滴眼液生產(chǎn)線，具備 GMP 級(jí)生產(chǎn)能力，年產(chǎn)可達(dá) 1.1 億支。

? 03 生產(chǎn)線——年產(chǎn)超過 3500 萬支多劑量滴眼液，已于2016年 11 月通過北京市食品藥品監(jiān)督管理局藥品 GMP 認(rèn)證；

? 02 生產(chǎn)線——年產(chǎn) 7000 萬支單劑量滴眼液，已于2019年 12 月通過 GMP 檢查；

? 01 沖洗劑生產(chǎn)線——年產(chǎn) 200 萬袋平衡鹽溶液，目前產(chǎn)品正在注冊(cè)審批，暫未投入生產(chǎn)。

公司正在逐步積累自研藥物規(guī)模化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，保障創(chuàng)新產(chǎn)品上市后商業(yè)化進(jìn)程。充分開發(fā)滴眼劑產(chǎn)品平臺(tái)技術(shù)，持續(xù)拓寬眼科業(yè)務(wù)覆蓋領(lǐng)域。除已實(shí)現(xiàn)上市的 3 個(gè)核心品種外，匯恩蘭德更布局多個(gè)眼科化學(xué)仿制藥物品種研發(fā)。

“以仿養(yǎng)創(chuàng)”生生不息，經(jīng)驗(yàn)積累以待后續(xù)發(fā)展。

匯恩蘭德滴眼液產(chǎn)品的生產(chǎn)、銷售一方面使公司獲得了可觀的持續(xù)性收入，為創(chuàng)新研發(fā)提供后盾力量；還在化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)、采購(gòu)、生產(chǎn)、銷售中積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)與歐康維視等建立了市場(chǎng)推廣合作管線，實(shí)現(xiàn)了銷售渠道擴(kuò)展和客戶資源積累，有利于推動(dòng)后續(xù)自研產(chǎn)品上市商業(yè)化進(jìn)程。公司各在研項(xiàng)目統(tǒng)籌有序，重點(diǎn)優(yōu)先保障進(jìn)入臨床研究階段、具有較高成熟度的創(chuàng)新藥項(xiàng)目，研發(fā)項(xiàng)目梯度合理，長(zhǎng)期發(fā)展基礎(chǔ)堅(jiān)實(shí)。

二、基因療法精準(zhǔn)擊破，下肢缺血病程全面覆蓋

2.1 我國(guó)下肢缺血市場(chǎng)具千億空間，首發(fā)治愈藥物虛席以待下肢缺血性疾病極大影響正常生活，嚴(yán)重威脅生命健康。

重癥下肢缺血（Critical limb ischemia, CLI）屬外周動(dòng)脈疾病（Peripheral arterial disease, PAD）終末期。

由于靜息狀態(tài)下動(dòng)脈灌注不足，引起慢性肢體缺血，典型表現(xiàn)為難治性靜息痛和/或組織壞死。

重癥下肢缺血由病程發(fā)展可導(dǎo)致下肢間歇性跛行、缺血性靜息痛、潰瘍及壞疽。

造成下肢缺血性疾病的主要病因包括：

動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥（atherosclerosis obliterans, ASO）、糖尿病性動(dòng)脈硬化閉塞癥（Diabetic artery obliterans, DAO）和血栓閉塞性脈管炎（Thromboangiitis obliterans, TAO）等。

其病理生理涉及大動(dòng)脈及微動(dòng)脈病變，導(dǎo)致動(dòng)脈灌注減少，下游組織能量代謝供不應(yīng)求。

遠(yuǎn)端動(dòng)脈代償性管壁變薄、血管擴(kuò)張，導(dǎo)致直立相關(guān)的靜水壓增加、遠(yuǎn)端水腫，同時(shí)產(chǎn)生炎癥和氧自由基損傷血管內(nèi)皮。

內(nèi)皮功能障礙、血小板異常聚集、白細(xì)胞活化加劇下肢水腫和微循環(huán)血栓形成，缺氧組織血管新生以增加遠(yuǎn)端血供，同時(shí)增加了近端斑塊的不穩(wěn)定性。缺血部位細(xì)胞失調(diào)、組織水腫， 產(chǎn)生難愈性潰瘍。

下肢動(dòng)脈堵塞限制血液流動(dòng)產(chǎn)生的臨床癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致截肢或死亡。

老齡化、亞健康等多因素推動(dòng) CLI 罹患人群逐年擴(kuò)大。

人口結(jié)構(gòu)老齡化發(fā)展及高血壓 高血脂、糖尿病、吸煙等風(fēng)險(xiǎn)因素增長(zhǎng)使全球和中國(guó) PAD 患病率不斷攀升。據(jù) Frost & Sullivan 統(tǒng)計(jì)，2017 年中國(guó) PAD 患病人數(shù)達(dá) 4711.3 萬人。而 PAD 患者中有 10-20%將發(fā)展為 CLI。據(jù) Sage Group 分析，2017 年中國(guó)有 560-630 萬人患有 CLI，2020 年我國(guó) CLI 患者人數(shù)可達(dá) 782 萬。

CLI 傳統(tǒng)療法尚有局限，存在巨大未被滿足臨床需求。當(dāng)前 CLI 主流治療方法包括藥物治療、血管腔內(nèi)治療、外科手術(shù)血運(yùn)重建以及其他基因療法、干細(xì)胞移植等試驗(yàn)性療法。

? 藥物治療：主要為治標(biāo)，意圖控制疾病危險(xiǎn)因素和疾病癥狀。

包括預(yù)防心血管及其他部位動(dòng)脈硬化的抗血小板藥（阿司匹林等）、緩解疾病癥狀的前列腺素類藥物（前列地爾等）以及止痛藥（如嗎啡、對(duì)乙酰氨基酚等）。

藥物治療僅能延緩下肢動(dòng)脈閉塞的病程進(jìn)展，不能從根本上解決動(dòng)脈硬化閉塞癥血管的狹窄、閉塞；目前尚無針對(duì) CLI 病因、有望實(shí)現(xiàn)徹底治愈藥物上市。

? 血運(yùn)重建外科手術(shù)：治療威脅肢體嚴(yán)重缺血的傳統(tǒng)療法，高齡、合并疾病患者無法耐受手術(shù)將導(dǎo)致血運(yùn)重建不可行。

統(tǒng)計(jì)顯示，超過 30%就診患者血管不符合重建條件，6 個(gè)月內(nèi)踝上截肢率、死亡率分別高達(dá) 40%和 20%。

另外，血運(yùn)重建手術(shù)尚存相應(yīng)并發(fā)癥如移植物血栓形成、手術(shù)部位感染、嚴(yán)重心血管事件（死亡、心肌梗死、卒中）甚至大截肢，亦有再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

? 血管腔內(nèi)介入治療：近 20 年發(fā)展迅速，降低了 CLI 血運(yùn)重建圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。采用 PTA、支架植入、斑塊切除術(shù)、激光成形術(shù)等技術(shù)進(jìn)行血運(yùn)重建，但存在遠(yuǎn)端通暢率較低、耗資巨大、易產(chǎn)生再閉塞等問題，且對(duì)遠(yuǎn)端小血管的彌散性堵塞效果有限。

? 基因療法：AnGes 公司基因治療產(chǎn)品 Beperminogene perplasmid （商品名 Collategene?）于 2019 年 3 月獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）有條件批準(zhǔn)上市，用于在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療不足且難以進(jìn)行血運(yùn)重建的慢性動(dòng)脈閉塞（ASO 和 Buerger 病）患者的潰瘍治療。

? 干細(xì)胞移植：自體干細(xì)胞輔以成血管細(xì)胞因子，分裂分化產(chǎn)生新血管，提高缺血肢體血供，改善肢體循環(huán)。

2020 年 8 月，印度藥品監(jiān)督管理局（DCGI）監(jiān)管批準(zhǔn)了全球首個(gè)治療 CLI 的干細(xì)胞療法上市，適應(yīng)癥為伯格氏病和動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病引起的嚴(yán)重肢體缺血。截肢率高、預(yù)后不佳，亟需創(chuàng)新藥物改善 CLI 患者生存現(xiàn)狀。

首次接受治療的 CLI 患者 中，約有 50%接受外科血管重建，25%采取藥物保守治療，25%直接進(jìn)行截肢；同時(shí)，接受現(xiàn)有治療的患者 1 年預(yù)后不盡理想，CLI 治愈比例僅為 25%，持續(xù)進(jìn)展比例為 20%，截肢比例為 30%，死亡比例為 25%。

我國(guó)尚無 CLI 潛在治愈藥物，廣闊市場(chǎng)大有可為。傳統(tǒng)手術(shù)、器械介入療法尚存局限，NL003 與之對(duì)比療效、安全性、可及性均實(shí)現(xiàn)突破。下肢閉塞癥臨床藥物目前以抗血小板治療為主，國(guó)內(nèi)尚無潛在治愈性藥物上市。相比僅改善 CLI 癥狀、延緩病程進(jìn)展的治標(biāo)類藥物，基因治療產(chǎn)品 NL003 具備根本治愈潛力，極具臨床應(yīng)用前景。

2.2 NL003：劍指下肢缺血千億市場(chǎng)，療效、安全、便捷多線并重

HGF 可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，促進(jìn)血管生成。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor, HGF）是一種多功能間質(zhì)源性生長(zhǎng)因子，與其特異性膜受體 c-Met 結(jié)合發(fā)揮多重生物學(xué)作用，是胚胎發(fā)育、組織器官再生、傷口愈合和血管發(fā)生等過程中的重要調(diào)節(jié)因子。

HGF 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有強(qiáng)烈的促有絲分裂作用，促血管生成作用甚至強(qiáng)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vessel endothelial growth factor，VEGF）；且可抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，防止新生血管退化。

NL003 為負(fù)載人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）編碼基因的裸質(zhì)粒產(chǎn)品，把握核心專利實(shí)現(xiàn)自主研發(fā)。

NL003 可實(shí)現(xiàn)目的蛋白 HGF 在體內(nèi)的穩(wěn)定表達(dá)，從根本上解決動(dòng)脈硬化閉塞癥血管的狹窄、閉塞，徹底治愈下肢動(dòng)脈缺血疾病。NL003 載體技術(shù)為公司與韓國(guó) Helixmith 公司共同研發(fā)，借助其質(zhì)粒 DNA 載體技術(shù)并進(jìn)行創(chuàng)新改進(jìn)，用于自主推進(jìn) NL003 的下肢缺血性疾病臨床研究。

核心專利技術(shù)“一類通過質(zhì)粒載體介導(dǎo)的基因治療重組載體一類通過質(zhì)粒載體介導(dǎo)的基因治療重組載體（ZL201810371281.X）”和“人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子突變體及其應(yīng)用（ZL201910010091.X）”屬公司自主研發(fā)成果，項(xiàng)目開發(fā)無依賴性。

NL003轉(zhuǎn)染橫紋肌細(xì)胞表達(dá)HGF蛋白，有效促進(jìn)血管再生、側(cè)支循環(huán)建立。

在缺血部位局部肌肉注射NL003，裸質(zhì)粒轉(zhuǎn)染橫紋肌細(xì)胞，使被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞持續(xù)表達(dá)、分泌 HGF蛋白，促進(jìn)新生血管再生。通過基因治療，NL003幫助在缺血部位建立新的側(cè)支循環(huán)，“分子搭橋”增加缺血部位血流供應(yīng)，從根本上實(shí)現(xiàn)治療缺血性疾病的目的。

NL003 已顯示對(duì) CLI 患者治療的有效性和安全性。

多中心、隨機(jī)、平行、雙盲、多劑量、安慰劑對(duì)照的 II 期臨床試驗(yàn)顯示，NL003 對(duì) CLI 疼痛緩解和潰瘍愈合均產(chǎn)生顯著改善。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：200 例 Rutherford 分級(jí)為 4-5 級(jí) CLI 受試者，1:1:1:1 隨機(jī)分至高、中、低劑量試驗(yàn)組或安慰劑對(duì)照組，每組 50 例。間隔 2 周，肌肉注射給藥 3 次，于D0、D14、D28、D60、D90 和 D180 進(jìn)行訪視，評(píng)價(jià) NL003 的安全性與有效性。

有效性評(píng)價(jià)：

? 靜息痛緩解：低、中、高劑量組的疼痛 VAS 評(píng)分變化值均隨試驗(yàn)時(shí)間延長(zhǎng)而增大，在第 60、90、180 天，3 個(gè)給藥組的疼痛 VAS 變化值均明顯大于安慰劑組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01)；3 個(gè)給藥組的疼痛完全消失率和疼痛減少≥50%的百分率均明顯大于安慰劑組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01)。

第180天后，在不服用鎮(zhèn)痛藥物前提下靜息痛完全消失率可達(dá)56.25%。

? 潰瘍愈合：低、中、高劑量組的潰瘍完全愈合率均高于安慰劑組，且隨給藥劑量的增加而呈現(xiàn)趨勢(shì)性變化，高劑量組潰瘍完全愈合率與安慰劑組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.0243），第180天潰瘍完全愈合率可達(dá)66.67%。

試驗(yàn)結(jié)論：NL003 治療可顯著改善 CLI 患者腿部潰瘍的完全愈合、靜息痛緩解，并具有較好的使用安全性。

NL003 極具潛在應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，有望實(shí)現(xiàn)門診便捷給藥：

? 結(jié)構(gòu)方面，NL003 對(duì)人 HGF 基因內(nèi)含子序列進(jìn)行編輯，表達(dá)量高；可通過選擇性剪接同時(shí)表達(dá)人體內(nèi)天然存在的 HGF723 和 HGF728 兩種異構(gòu)體，更接近人體內(nèi)表達(dá)機(jī)制，發(fā)揮協(xié)同作用，臨床前比較研究證明 NL003 可產(chǎn)生更高的生物活性；

? 有效性方面，II 期臨床試驗(yàn)中 NL003 的治療對(duì) CLI 疼痛完全消失率和潰瘍完全愈合率兩項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善；

? 安全性方面，采用局部肌肉注射，由于 HGF 蛋白半衰期較短，僅在注射部位局部表達(dá) HGF，不影響其他周圍組織細(xì)胞。

臨床前藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒理學(xué)試驗(yàn)、I 期臨床試驗(yàn)和 II 期臨床試驗(yàn)均證明了其使用安全性；

? 依從性方面，與傳統(tǒng)手術(shù)治療相比，創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、可在門診完成注射給藥，治療方式更便捷；

? 適用范圍方面，NL003 不僅可用于治療滿足手術(shù)條件的患者，還適用于因各種原因不能接受外科手術(shù)或介入治療患者，或手術(shù)失敗/發(fā)生術(shù)后再狹窄的 CLI 患者，覆蓋度更廣；

? 項(xiàng)目成熟度方面，已經(jīng)建立 500L 生產(chǎn)規(guī)模工藝及完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，III 期臨床試驗(yàn)順利推進(jìn)中，成藥確定性較好。

NL003 在同類在研產(chǎn)品中研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先。

跨國(guó)藥企如賽諾菲、輝瑞曾積極以 FGF、VEGF 靶點(diǎn)期望攻克肢體缺血，但較高的研發(fā)難度使海外巨頭先后折戟；日本 AnGes 公司產(chǎn)品 Collategene 為全球首個(gè)有條件、限時(shí)獲批 CLI 基因治療藥物；國(guó)內(nèi)企業(yè)中，人福醫(yī)藥開發(fā)裸質(zhì)粒 HGF 基因治療產(chǎn)品 pUDK-HGF、信立泰以 2350 萬元引入本元正陽/DNAVEC 的基因載體介導(dǎo) FGF 治療藥物重組 SeV-hFGF2/dF，力求破解下肢缺血臨床治療困局，目前分別處于 III 期臨床和 IND 獲批階段。

NL003 兼具有效性安全性優(yōu)勢(shì)。對(duì)比 NL003 與上市產(chǎn)品 Collategene、人福醫(yī)藥 pUDK-HGF，優(yōu)勢(shì)如下：

? 設(shè)計(jì)更貼近生理：NL003 對(duì)人 HGF 基因內(nèi)含子進(jìn)行編輯，可選擇性剪切同時(shí)表達(dá)人體天然存在 HGF723、HGF728 兩種異構(gòu)體，接近生理表達(dá)機(jī)制，協(xié)同產(chǎn)生更強(qiáng)生物學(xué)活性；

? 臨床療效明確：Collategene 使用 II 期臨床數(shù)據(jù)獲厚生勞動(dòng)省（MHLW）有條件、有時(shí)限批準(zhǔn)，未經(jīng)大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證；日本注冊(cè)性 II 期臨床中 6 個(gè)月隨訪治療組與安慰劑組潰瘍完全愈合、截肢率和死亡率指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；美國(guó) III 期臨床入組中斷；

? 適應(yīng)癥覆蓋更廣：Collategene 申報(bào)適應(yīng)癥為靜息痛、潰瘍愈合，但厚生勞動(dòng)省（MHLW）縮小適應(yīng)癥范圍為潰瘍改善的后線療法，且需在多科室協(xié)同工作的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，由具有豐富的嚴(yán)重慢性動(dòng)脈閉塞性疾病知識(shí)和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開具；人福醫(yī)藥 pUDK-HGF 臨床試驗(yàn)不能納入糖尿病患者，限制了產(chǎn)品的使用范圍。

NL003 項(xiàng)目推進(jìn)順利，有望占據(jù)國(guó)內(nèi) CLI 市場(chǎng)領(lǐng)先位置。目前 NL003 針對(duì)靜息痛、潰瘍 2 個(gè)適應(yīng)癥已同步開展臨床 III 期試驗(yàn)：

? 靜息痛適應(yīng)癥：計(jì)劃招募患者 300 例，以疼痛完全消失病例百分比為主要終點(diǎn)指標(biāo)。已啟動(dòng) 18 家臨床研究中心，預(yù)計(jì) 2021 年下半年入組完成；

? 缺血性潰瘍適應(yīng)癥：計(jì)劃招募患者 240 例，以潰瘍完全愈合病例百分比為主要終點(diǎn)指標(biāo)。

目前已啟動(dòng) 18 家臨床研究中心，預(yù)計(jì) 2021 年下半年入組完成。期望實(shí)現(xiàn)下肢缺血治療前移，NL003 進(jìn)軍間歇性跛行廣闊市場(chǎng)。

公司還著眼于下肢缺血性疾病偏早期階段的間歇性跛行，現(xiàn)已進(jìn)入 I 期臨床研究階段。

米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)顯示，間歇性跛行患者可達(dá) 5000 萬。

間歇性跛行表現(xiàn)為步行單側(cè)或雙側(cè)下肢麻木無力以致跛行，休息后癥狀緩解，往復(fù)出現(xiàn)。

Rutherford 分級(jí)為 1-3 級(jí)，是下肢動(dòng)脈閉塞的早期信號(hào)。對(duì)間歇性跛行進(jìn)行早期干預(yù)治療可顯著降低患者截肢率，提升生存質(zhì)量。

NL003 具 CLI 全病程應(yīng)用價(jià)值，峰值銷售可超 50 億元。

公司縱深部署下肢缺血性疾病全病程，缺血性潰瘍、靜息痛、間歇性跛行全面激活 NL003 市場(chǎng)空間。NL003 有望于 2022 年首次提交 NDA，參考創(chuàng)新藥產(chǎn)品平均上市周期，我們預(yù)計(jì) 2023 年在國(guó)內(nèi)有望率先實(shí)現(xiàn)上市銷售，預(yù)計(jì)銷售峰值為 50.6 億元。

三、重組蛋白百花齊放，豐富管線引領(lǐng)持續(xù)成長(zhǎng)

3.1 NL005：多適應(yīng)癥差異化布局，深挖胸腺素β4 價(jià)值全景

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動(dòng)脈病變產(chǎn)生血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重、持久地急性缺血所致的部分心肌急性壞死。

當(dāng) AMI 的心肌組織通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、靜脈溶栓治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)（CABG）等再灌注療法恢復(fù)血供后，結(jié)構(gòu)和功能逐步恢復(fù)，但部分反而引起更加嚴(yán)重甚至不可逆的損傷，即急性心肌梗死缺血再灌注損傷（Myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）。

PCI 術(shù)后治療持續(xù)擴(kuò)容，MIRI 治療藥物發(fā)展可期。

統(tǒng)計(jì)顯示，AMI 患者群體不斷擴(kuò)大， 選擇進(jìn)行 PCI 手術(shù)的比例也在逐年增加，預(yù)計(jì)將由 2017 年的 26.4 萬例迅速增長(zhǎng)至 2025 年的 87.6 萬例，年復(fù)合增長(zhǎng)率為 16.17%。

隨著對(duì) MIRI 發(fā)病機(jī)制的研究持續(xù)深入，未 來 MIRI 治療藥物有望與 PCI 術(shù)后抗栓治療上升至同等地位。

據(jù)國(guó)家心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心預(yù)測(cè)，2025 年 MIRI 治療理論市場(chǎng)規(guī)模可達(dá) 63.4 億元。

MIRI 尚無有效治療藥物，研發(fā)需求迫切。

MIRI 導(dǎo)致的惡性心律失常、心肌頓抑、梗死面積擴(kuò)大、持久性心室收縮功能低下甚至死亡極大地威脅著 AMI 患者 PCI 術(shù)后生存， MIRI 領(lǐng)域存在亟需解決的未被滿足臨床需求。

目前國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的 MIRI 在研藥物治療產(chǎn)品僅有公司 NL005 和北京泰德制藥的磷脂化重組人銅鋅超氧化物歧化酶（PCSOD），均處于 II 期臨床階段。

Tβ4 是 MIRI 潛在的有效治療藥物。

胸腺素β4（Tβ4）屬β胸腺肽家族，調(diào)控著組織再生、重塑，創(chuàng)傷愈合，維持肌動(dòng)蛋白平衡，腫瘤發(fā)病與轉(zhuǎn)移，細(xì)胞凋亡，炎癥，血管生成和毛囊發(fā)育等生理病理過程。

已有研究表明，Tβ4 可隨血液循環(huán)到達(dá)心臟再灌注損傷部位，通過調(diào)控炎癥、阻止心肌細(xì)胞凋亡、促缺血部位血管新生及組織修復(fù)實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌的保護(hù)和促再生。

NL005 為公司研發(fā)人胸腺素β4（Tβ4）重組蛋白產(chǎn)品，給藥方式為靜脈注射。

動(dòng)物 MIRI 模型有效性評(píng)價(jià)顯示，在治療效果相近的情況下，NL005 的給藥劑量為是天然結(jié)構(gòu)化學(xué)合成 Tβ4 給藥劑量的 1/2000，可多機(jī)制調(diào)控心肌梗死，相對(duì)單一機(jī)制藥物臨床受益更具潛力。

NL005 積極推進(jìn) II 期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)已啟動(dòng)以北京阜外醫(yī)院為首的 6 家臨床研究中心，IIa期臨床已完成；已建立中試生產(chǎn)規(guī)模，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已確定。

NL005 顯示急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）治療潛力。

急性肺損傷（ALI）是由于直接/間接因素引起肺泡上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，進(jìn)而發(fā)展為急性低氧性呼吸功能不全或呼吸衰竭，病程發(fā)展嚴(yán)重則演變?yōu)榧毙院粑狡染C合征（ARDS）。

2019年末以來，新冠肺炎引發(fā)對(duì)肺損傷治療的強(qiáng)烈需求，而 Tβ4 的炎癥調(diào)控、組織修復(fù)、抗纖維化及抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等作用與 ALI/ARDS 發(fā)病機(jī)制高度吻合，多靶點(diǎn)協(xié)同有望降低 ARDS 引發(fā)的高死亡率。

臨床前及臨床研究結(jié)果支持 NL005 對(duì) ALI 的積極治療作用，對(duì) MIRI 治療的 I 期藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性臨床試驗(yàn)已充分證明其使用安全性。

ALI/ARDS 市場(chǎng)規(guī)模可超百億，NL005已具先發(fā)創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)。

作為臨床常見危重癥，ALI/ARDS患者將于2030年突破 200 萬人（據(jù)公司公開發(fā)行說明書），病死率多年居高，且尚無特效治療藥物。

傳統(tǒng)的機(jī)械通氣呼吸支持創(chuàng)傷明顯，且有進(jìn)一步增加肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

相比之下藥物治療可節(jié)省護(hù)理費(fèi)用，成本效益占優(yōu)，預(yù)計(jì)相應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模超過 170 億 元。

為應(yīng)對(duì)新冠疫情帶來的 ALI 治療需求，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑注射用西維來司他鈉于 2020 年 3 月應(yīng)急獲批 ANDA，成為我國(guó)首個(gè) ALI 治療藥物。西維來司他鈉年治療費(fèi)用為 1.7 萬元，2020 年銷售額 114.11 萬元，2021 前三季度總計(jì)銷售 1966.78 萬 元。

目前 NL005 正在積極推動(dòng)針對(duì) ALI/ARDS 適應(yīng)癥的臨床前研究，基于 I 期臨床已明確 NL005 安全用藥劑量范圍，針對(duì) ALI/ARDS 的 II 期臨床可直接開展，NL005 針對(duì)該適應(yīng)癥的拓展研究已具先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

NL005 持續(xù)開疆拓土，干眼癥治療再破新局。

基于 Tβ4 可增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)組織修復(fù)及抗炎活性，公司依托在 Tβ4 作用領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，疊加子公司匯恩蘭德滴眼液制劑吹灌封一體的無菌化生產(chǎn)工藝，積極部署干眼癥治療。

目前全球干眼病主要治療藥物來自艾爾建環(huán)孢素 A 眼用乳劑 Restasis，和諾華 Lifitegrast 滴眼液 Xiidra，2020 年銷售額分別為 7.87 億美元和 3.76 億美元。

RegeneRx/李氏大藥廠已布局針對(duì)干眼病的 Tβ4 候選產(chǎn)品 RGN-259，3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持 Tβ4 對(duì)干眼病治療的積極作用。NL005 積極推進(jìn)相關(guān)臨床前研究，有望在干眼病適應(yīng)癥繼續(xù)收割，再拓新局。

在研適應(yīng)癥順利推進(jìn)，多方開發(fā)潛力顯示升值空間。

NL005 系列產(chǎn)品在急性心肌梗死所致缺血再灌注損傷、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征、干眼癥方面已積累研究基礎(chǔ)，項(xiàng)目研發(fā)正在順利推進(jìn)。

此外已有研究表明，Tβ4 在皮膚創(chuàng)傷、慢性心衰、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥等多個(gè)適應(yīng)癥方面具有開發(fā)潛力。

2015年，公司授予韓國(guó) HUONS 公司 NL005 項(xiàng)目眼科適應(yīng)癥、生發(fā)適應(yīng)癥除中國(guó)以外的全球權(quán)益。未來 NL005 系列有望繼續(xù)拓寬應(yīng)用領(lǐng)域，產(chǎn)品價(jià)值極具想象空間。

3.2 NL002：rhIL-11 競(jìng)爭(zhēng)中尋機(jī)遇，耐受性提升有望實(shí)現(xiàn)破局

腫瘤化療所致血小板減少癥（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）為腫瘤治療中常見毒副反應(yīng)之一，化療藥物的持續(xù)使用將誘導(dǎo)巨核細(xì)胞系凋亡，產(chǎn)生骨髓抑制，使外周血小板數(shù)量降低。

臨床常用的鉑類、蒽環(huán)類、紫杉類藥物、血管生成抑制劑、mTOR 抑制劑、BTK 抑制劑、JAK 抑制劑、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物等均有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的 CIT，使化療藥劑量被迫下調(diào)、化療周期延遲，降低治療效果，影響患者生存質(zhì)量，縮短生存時(shí)間。

rhIL-11 升血小板作用確切。

重組人白細(xì)胞介素 11（rhIL-11）是具有促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成、調(diào)控免疫、抗炎和保護(hù)黏膜上皮等多種功能的細(xì)胞因子。

通過直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，增加單個(gè)巨核細(xì)胞血小板的產(chǎn)量，從而促進(jìn)血小板的生成。

安全性更好、不良反應(yīng)更少的 rhIL-11 產(chǎn)品尚需開發(fā)。

目前臨床上治療 CIT 主要采用輸注血小板、重組人血小板生成素以及重組人白細(xì)胞介素 11（rhIL-11）三種方法：

? 血小板輸注：需多次輸注、來源短缺、血源潛在污染等問題影響臨床應(yīng)用；

? 重組人血小板生成素：價(jià)格昂貴，在體內(nèi)產(chǎn)生中和性抗體導(dǎo)致不良反應(yīng)較多；

? 重組人白細(xì)胞介素 11：目前升血小板臨床主要藥物，國(guó)內(nèi)已有多家競(jìng)爭(zhēng)。用藥劑量（25-50μg/kg）較大，產(chǎn)生不良反應(yīng)包括水腫、心動(dòng)過速、心悸、房顫/房撲、結(jié)膜充血等，甚至將引起嚴(yán)重不良反應(yīng)毛細(xì)血管滲漏綜合征、急性心衰、猝死。

NL002 較天然結(jié)構(gòu) IL-11 優(yōu)勢(shì)明顯，有效劑量降低、耐受性提升、順應(yīng)性改善。NL002為天然結(jié)構(gòu)人 IL-11 的改構(gòu)體，通過創(chuàng)新型的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝改良，實(shí)現(xiàn)臨床有效劑量?jī)H為同類產(chǎn)品的 1/3-1/5，不良反應(yīng)明顯減少，增加耐受性；給藥方法由每日一次連續(xù)給藥 7-10 天，改為每周給藥一次，使用更加便捷。

2006年6月，公司與韓國(guó) Helixmith 簽訂合作協(xié)議，以 1737.40 萬元許可 Helixmith 獲得 rhIL-11 類似物中國(guó)境外專利權(quán)，并獲得 15 年境內(nèi)外專利收益 70%比例提成。

NL002 顯示較好的升血小板效應(yīng)，安全性明顯優(yōu)于同類產(chǎn)品。

多中心、隨機(jī)、單盲、陽性對(duì)照、自身交叉設(shè)計(jì)的 II 期臨床研究共入組 88 例 CIT 患者，均接受 2 個(gè)周期化療后使用 NL002 和陽性對(duì)照藥（已上市 rhIL-11）。

結(jié)果表明，7.5μg/kg NL002 與 25μg/kg 對(duì)照藥相比，防治腫瘤化療所致血小板減少癥療效相當(dāng)，具有非劣效性；NL002 與陽性對(duì)照藥組間不良事件發(fā)生率無顯著差異(p＞0.05)，但 NL002 的不良反應(yīng)發(fā)生率（32.88%）明顯低于對(duì)照藥組(51.25%)（p=0.0220)；試驗(yàn)過程中 NL002 組未發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）。

在保持升血小板功效的同時(shí)，NL002 實(shí)現(xiàn)了應(yīng)用耐受性的顯著提升。

促血小板生成產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激烈，NL002 耐受性高、使用便捷。

目前我國(guó)臨床用于 CIT 治療藥物主要為 rhIL-11 和 rhTPO。rhIL-11 已有 6 家產(chǎn)品上市，銷售總規(guī)模為 8.5 億元，占比 CIT 治療藥物總體 27%，其中齊魯制藥占據(jù)優(yōu)勢(shì)份額；三生制藥獨(dú)家 1 類新藥 rhTPO 市場(chǎng)占有率達(dá) 73%，小分子 TPO 激動(dòng)劑類藥物已進(jìn)入 III 期臨床階段。

NL002 在分子結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝上具有多項(xiàng)創(chuàng)新性，臨床有效劑量?jī)H為同類產(chǎn)品的 1/3-1/5，不良反應(yīng)少、具備改良為長(zhǎng)效制劑可行性，更便于臨床應(yīng)用。

四、重磅產(chǎn)品上市在即，公司價(jià)值兌現(xiàn)可期

公司核心產(chǎn)品 NL003、主要產(chǎn)品 NL005、NL002 推進(jìn)順利，規(guī)劃清晰。預(yù)計(jì)2021年末 NL003 缺血性潰瘍、靜息痛兩個(gè)適應(yīng)癥的 III 期臨床試驗(yàn)均完成入組，2022年計(jì)劃提交上市申請(qǐng)。

NL003 銷售峰值預(yù)計(jì)超過 50 億元，全面滲透下肢缺血性疾病廣闊市場(chǎng)。

估值假設(shè)：

? 2021年 CLI 患者基數(shù)為 686.2 萬，當(dāng)前診斷率約為 70%，治療率為 50%。隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展和民眾健康意識(shí)增強(qiáng)，診斷率和治療率逐年升高；每年患者基數(shù)為上一年存量患者數(shù)與新發(fā)患者數(shù)之和；

? 目前保守藥物治療比例為 25%；隨著研發(fā)推進(jìn)、NL003 品牌效應(yīng)建立，知名度提升，藥物治療滲透率逐步提升，首選藥物治療的一線使用患者數(shù)增加；

? 對(duì)于二線 CLI 藥物治療人群，分為一線、二線均選擇藥物治療和一線手術(shù)/介入治療后選擇藥物治療分別討論。

對(duì)于一線選擇藥物治療后進(jìn)展（20%）的人群，二線可能更傾向于手術(shù)療法，設(shè)定藥物治療滲透率相對(duì)更低（20%）；對(duì)于一線手術(shù)/介入（50%）后進(jìn)展的人群（統(tǒng)計(jì)顯示比例為 20%），二線不會(huì)再選擇做手術(shù)，即為一線手術(shù)后二線選擇藥物治療人群。

二者加和，得 NL003 潛在使用人群。

? NL003 于 2023 年國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)上市；日本 AnGes 并未在中國(guó)開展臨床試驗(yàn)或申請(qǐng)上市注冊(cè)，且 NL003 已有臨床數(shù)據(jù)顯示有效性、安全性、覆蓋度均占較大優(yōu)勢(shì)，可在 CLI 基因治療藥物市場(chǎng)形成統(tǒng)治力；

? 目前基因療法商業(yè)化尚處于起步階段， NL003 有望首個(gè)開辟 CLI 基因治療商業(yè)化市場(chǎng)。初始滲透率保守設(shè)定為 0.3%。由于 NL003 是首個(gè)可實(shí)現(xiàn)治愈的 CLI 治療藥物，且隨著技術(shù)提升、醫(yī)生和患者教育逐漸普及、市場(chǎng)推廣顯現(xiàn)成效、進(jìn)入醫(yī)保降價(jià)大大提升患者可及性，2030 年基因治療在 CLI 藥物治療中所占比例可達(dá) 28%；

? NL003定價(jià)參照日本AnGes同類上市產(chǎn)品Collategene（說明書年治療費(fèi)用8萬元），考慮我國(guó)支付能力和生物制藥市場(chǎng)行情，保守設(shè)定初始定價(jià)為 4 萬元/年，每年按 10%幅度降價(jià)；上市前 4 年未被納入醫(yī)保，此后按談判周期（2 年）階梯降價(jià)，最終價(jià)格設(shè)為 1 萬元/年。

? 一般生物制劑類藥品毛利率可達(dá) 90%以上，基于基因治療尚需發(fā)展形成規(guī)模效應(yīng)，保守設(shè)定產(chǎn)品毛利率由 70%增長(zhǎng)至 78%，并持續(xù)保持一定的研發(fā)投入；

? NL003 目前處于 III 期臨床階段，且 2021 年內(nèi)將完成所有病患入組。II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表，兩大指標(biāo)靜息痛緩解率、潰瘍完全愈合率表現(xiàn)優(yōu)異。

基于悲觀、中性、樂觀三種可能性分別設(shè)定 III 期臨床試驗(yàn)成功率 60%、75%、85%；

? NL003 載體技術(shù)部分來自韓國(guó) Helixmith 公司，根據(jù)合作協(xié)議需在上市后 7 年內(nèi)支付產(chǎn)品銷售收入的 7%，計(jì)入費(fèi)用；

? 設(shè)定折現(xiàn)率 9.0%，給予相對(duì)保守永續(xù)增長(zhǎng)率 2%，通過風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后現(xiàn)金流折現(xiàn)計(jì)算得 2021 年對(duì)應(yīng)項(xiàng)目?jī)r(jià)值為：研發(fā)成功率悲觀假設(shè)下 104.5 億元，中性假設(shè)下 131.2 億元、樂觀假設(shè)下 149.0 億元。取中性假設(shè)得項(xiàng)目估值為 131.2 億元。

就市場(chǎng)容量看，我國(guó) CLI 患者以 600 萬計(jì)算，40%實(shí)施治療，以 NL003 保守估計(jì)年治療費(fèi)用 4 萬元計(jì)算，目前僅一線治療的市場(chǎng)空間即可達(dá)到 960 億元。面對(duì)治愈性藥物市場(chǎng)的空白，NL003 同時(shí)具備有效、安全、便利、普適性強(qiáng)的特征，50 億元銷售在理性范圍內(nèi)。

DCF 估值法

諾思蘭德為研發(fā)驅(qū)動(dòng)型創(chuàng)新藥公司，創(chuàng)新產(chǎn)品項(xiàng)目?jī)r(jià)值構(gòu)筑公司價(jià)值根基。將各創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目2021年對(duì)應(yīng)項(xiàng)目?jī)r(jià)值加總，得目前公司合理市值為153.6億元。

由上，DCF估值法得出公司項(xiàng)目?jī)r(jià)值合計(jì)153.6億元，核心產(chǎn)品估值法得出公司項(xiàng)目總值為152.7億元。保守估計(jì)公司合理價(jià)值為152.7億元。

關(guān)鍵收入假設(shè)：

? NL003 于2023年率先上市銷售，滲透率維持優(yōu)勢(shì)；

風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整收入計(jì)算：

預(yù)測(cè)產(chǎn)品2023年銷售額1.21億元，考慮 III 期臨床試驗(yàn)中性假設(shè)成功率75%，得到風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整收入0.91億元。

? NL002于2024年實(shí)現(xiàn)上市銷售，NL005上市時(shí)間2026年，2023年前均不計(jì)入收入貢獻(xiàn)；

? 子公司匯恩蘭德滴眼劑產(chǎn)品保持較穩(wěn)定增長(zhǎng)。

估值與結(jié)論預(yù)計(jì)公司2021-2023年?duì)I業(yè)收入分別為0.42億元、0.50億元、1.53億元，同比增長(zhǎng)率為2.4%、16.7%、208.2%。

對(duì)各品種估值加總，預(yù)計(jì)2021年公司合理市值約152.7億元。公司在基因治療領(lǐng)域精耕細(xì)作，已建立明確相關(guān)技術(shù)優(yōu)勢(shì)；長(zhǎng)線部署生物工程創(chuàng)新藥，核心產(chǎn)品 NL003 具備重磅產(chǎn)品發(fā)展?jié)摿Γ谎劭飘a(chǎn)品線持續(xù)輸送價(jià)值，規(guī)模化生產(chǎn)的建立有助于后續(xù)產(chǎn)品快速實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。我們看好公司長(zhǎng)期發(fā)展。

風(fēng)險(xiǎn)提示

1）研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)：

研發(fā)過程中可能存在因研發(fā)技術(shù)路線出現(xiàn)偏差、關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)未能攻克、研發(fā)進(jìn)度緩慢等因素而導(dǎo)致研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致公司市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力下降。

2）臨床試驗(yàn)進(jìn)度不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)：

公司臨床試驗(yàn)在招募患者和確定臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)時(shí)可能因患者人群的人數(shù)、性質(zhì)、試驗(yàn)計(jì)劃界定患者的資格標(biāo)準(zhǔn)、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手同時(shí)進(jìn)行類似臨床試驗(yàn)等因素而遇到困難，從而阻礙臨床試驗(yàn)的如期完成，對(duì)推進(jìn)在研藥品的開發(fā)造成不利影響。政策變動(dòng)、臨床方案調(diào)整或變更、監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通時(shí)間延長(zhǎng)、臨床試驗(yàn)效果不及預(yù)期或失敗等，也可能對(duì)臨床試驗(yàn)的如期完成和在研藥物開發(fā)的順利推進(jìn)造成不利影響。

3）產(chǎn)品注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)：

新藥上市前還需經(jīng)過申報(bào)、審評(píng)、審批等階段。同時(shí)，藥品每經(jīng)過一段時(shí)間需進(jìn)行再注冊(cè)，以保證相關(guān)注冊(cè)有效、藥品能夠持續(xù)在市場(chǎng)上進(jìn)行銷售。近年來，我國(guó)藥品注冊(cè)審評(píng)制度不斷調(diào)整，主管部門對(duì)研發(fā)過程的監(jiān)管要求也持續(xù)提高。由于藥品研發(fā)周期長(zhǎng)，可能面臨相關(guān)藥品審評(píng)制度的變動(dòng)，從而影響新藥注冊(cè)進(jìn)度。

4）市場(chǎng)開拓不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)：

公司的市場(chǎng)營(yíng)銷能力尚未被市場(chǎng)驗(yàn)證，在研藥品商業(yè)化存在不確定性。藥品定價(jià)、定位、臨床使用時(shí)機(jī)或病人選擇等市場(chǎng)策略與臨床醫(yī)生或患者的實(shí)際需求存在偏離，策略制定不當(dāng)或?qū)嵤┬Ч催_(dá)預(yù)期，則將對(duì)公司產(chǎn)品的商業(yè)化前景造成較大不利影響。

5）技術(shù)升級(jí)迭代風(fēng)險(xiǎn)：

部分競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手可能開發(fā)出在療效和安全性方面顯著優(yōu)于公司在研藥物，若該等藥物在較短周期內(nèi)獲批上市，實(shí)現(xiàn)技術(shù)升級(jí)和藥品迭代，將對(duì)公司在研藥物造成重大沖擊。

6）核心技術(shù)人員流失和人才引進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)：

藥品的技術(shù)路線、制劑配方、制備工藝是公司的主要競(jìng)爭(zhēng)力；核心技術(shù)人員是公司藥品研發(fā)、持續(xù)創(chuàng)新的重要基礎(chǔ)。業(yè)內(nèi)的人才競(jìng)爭(zhēng)將日趨激烈，如果公司未來在發(fā)展前景、薪酬福利、工作環(huán)境等方面無法保持持續(xù)的競(jìng)爭(zhēng)力，可能造成公司研發(fā)人才的流失和增加公司引進(jìn)人才的難度，將對(duì)公司長(zhǎng)期發(fā)展產(chǎn)生不利影響。

7）行業(yè)政策變動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)：

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個(gè)受監(jiān)管程度較高的行業(yè)，隨著我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的不斷深入和社會(huì)醫(yī)療保障體制的逐步完善，行業(yè)相關(guān)的監(jiān)管政策將不斷完善、調(diào)整，我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生市場(chǎng)的政策環(huán)境可能面臨重大變化。如公司不能及時(shí)調(diào)整經(jīng)營(yíng)策略以適應(yīng)醫(yī)療衛(wèi)生體制改革帶來的市場(chǎng)規(guī)則和監(jiān)管政策的變化，將對(duì)公司的經(jīng)營(yíng)產(chǎn)生不利影響8）藥品價(jià)格政策調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)：公司在研藥品未來可能入選國(guó)家醫(yī)保目錄，如果國(guó)家醫(yī)保局等監(jiān)管部門向下調(diào)整公司入選藥品的銷售價(jià)格，公司的銷售收入將可能面臨下降的風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)公司的業(yè)務(wù)、財(cái)務(wù)狀況及經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)產(chǎn)生重大不利影響。

9）研發(fā)技術(shù)服務(wù)及原材料供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)：

若研發(fā)技術(shù)服務(wù)及原材料的價(jià)格大幅上漲，公司無法保證能于商業(yè)化后提高藥品價(jià)格從而彌補(bǔ)成本漲幅。因此，公司的盈利能力或會(huì)受到不利的影響

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