基因是人體的遺傳物質(zhì)，決定了人體的各種形狀。1953年沃森（JamesWatson）和克里克（FrancisCrick）發(fā)現(xiàn)了基因?yàn)镈NA雙螺旋結(jié)構(gòu)，并于2001年完成了人類基因組計(jì)劃，之后對基因進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)DNA與藥物也密切相關(guān)

基因是人體的遺傳物質(zhì)，決定了人體的各種形狀。1953年沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）發(fā)現(xiàn)了基因?yàn)镈NA雙螺旋結(jié)構(gòu)，并于2001年完成了人類基因組計(jì)劃，之后對基因進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)DNA與藥物也密切相關(guān)。

基因多態(tài)性是指在一個生物群體中，同時和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型(genotype)或等位基因(allele)，亦稱遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism)或基因多態(tài)性。一個基因的DNA結(jié)構(gòu)中由于堿基的位置和排列不同則形成了一定的變異，而且生物群體基因多態(tài)性現(xiàn)象十分普遍，出現(xiàn)等位基因的時候，其原有基因的功能也可能會改變，影響到藥物的作用。

以下總結(jié)了目前常見的相關(guān)的藥物應(yīng)用和基因檢測：

1、ALDH2*2與硝酸甘油

ALDH2（acetaldehyde dehydrogenase 2，乙醛脫氫酶2），是乙醇、硝酸甘油等藥物代謝的關(guān)鍵酶。ALDH2*2（Glu504Lys，rs671）多態(tài)性導(dǎo)致所編碼蛋白質(zhì)504位谷氨酸被賴氨酸所取代，攜帶突變等位基因（ALDH2*2）的個體ALDH2酶活性下降，可引起硝酸甘油脫硝產(chǎn)生一氧化氮（NO）的能力下降，進(jìn)而減弱血管擴(kuò)張的作用。

2、CYP：

CYP（Cytochrome P450 proteins, 細(xì)胞色素P450超家族)，是一類主要存在于肝臟、腸道中的單加氧酶，是人體內(nèi)代謝藥物的主要酶，多位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，催化多種內(nèi)、外源物質(zhì)的（包括大多數(shù)臨床藥物）代謝。

2.1 CYP2C9*3與華法令、塞萊昔布、洛沙坦

①將CYP2C9和VKORC1基因型代入華法林劑量計(jì)算公式計(jì)算初始用藥劑量；②減少攜帶CYP2C9*3 的個體塞來昔布的用藥劑量；③適當(dāng)增加攜帶CYP2C9*3等位基因的高血壓患者洛沙坦的用藥劑量。

2.2 CYP2C19*2和*3與氯吡格雷、阿米替林、伏立康唑

①增加PM基因型個體氯吡格雷的劑量，或選用其他不經(jīng)CYP2C19代謝的抗血小板藥物如替格瑞洛等；②PM基因型個體阿米替林的起始劑量降低至常規(guī)劑量的50％并嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度；③PM基因型患者應(yīng)用伏立康唑時容易出現(xiàn)毒副反應(yīng)，建議適當(dāng)減少劑量。

2.3 CYP2D6*10與他莫昔芬、阿米替林

①攜帶CYP2D6*10等位基因的患者他莫昔芬的療效欠佳，②阿米替林的起始劑量應(yīng)降至常規(guī)用藥劑量的 25％。

2.4 CYP3A5*3與他克莫司

減少CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的用藥劑量，以避免發(fā)生不良反應(yīng)。可將CYP3A5*3 基因型代入公式計(jì)算他克莫司的起始劑量。

2.5 CYP4F2*3與華法令及香豆素類

降低CYP4F2*3純合子基因型患者華法林及香豆素類抗凝藥（醋硝香豆素、苯丙香豆素）的用藥劑量。

3、DPYD和5-FU、卡培他濱、替加氟

DPYD（Dihydropymidine dehydrogenase，二氫嘧啶脫氫酶），是氟尿嘧啶(5-FU)藥物代謝途徑中的關(guān)鍵性酶之一，是5-FU（5-氟尿嘧啶）代謝失活的限速酶，可催化5-FU在形成細(xì)胞毒作用的核酸之前代謝成無抗癌活性的代謝產(chǎn)物。

攜帶DPYD*2A等位基因的患者應(yīng)慎用5-FU、卡培他濱和替加氟，或降低用藥劑量，以避免毒性反應(yīng)。

4、NAT和異煙肼

NATN（N-acetyltransferase，乙酰基轉(zhuǎn)移酶)，可催化乙酰基團(tuán)從乙酰CoA轉(zhuǎn)移到其作用底物芳香胺及雜環(huán)胺類物質(zhì)上。異煙肼主要在肝臟代謝，代謝途徑主要有兩條，一是通過N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）乙酰化，二是通過酰胺酶水解。NAT1和NAT2慢代謝型基因型患者會減慢異煙肼的代謝速度而導(dǎo)致體內(nèi)異煙肼濃度偏高。

NAT1和NAT2慢代謝型基因型患者反復(fù)給予異煙肼后易出現(xiàn)蓄積中毒，引起周圍神經(jīng)炎，應(yīng)引起注意。

5、SLCO1B1和辛伐他汀、西立伐他汀

SLCO1B1（Solute carrier organic anion transporter family member 1B1，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族1B1）基因編碼生產(chǎn)的蛋白叫“有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1”（OATP1B1，又稱OATP-C、OATP2或LST1），在肝細(xì)胞基底膜上負(fù)責(zé)攝取和清除內(nèi)源性和外源性物質(zhì)，如膽汁酸、非結(jié)合型膽紅素、甲狀腺素、他汀類藥物等。

攜帶521C等位基因的患者慎用辛伐他汀和西立伐他汀，以降低發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)，具體可根據(jù) FDA 推薦劑量表。

6、TPMT與卡鉑

TPMT(thiopurine S-methyltransferase，硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)，是一種非金屬依賴性酶，特異地催化雜環(huán)類和芳香類化合物苯環(huán)6-位硫原子的甲基化，起到甲基轉(zhuǎn)移的作用。TPMT在硫嘌呤類藥物的體內(nèi)代謝中起著重要作用。

①TPMT酶活性低的基因型患者，降低巰基嘌呤（MP）的用藥劑量，雜合子起始劑量為常規(guī)劑量的 30%~70％，攜帶兩個突變等位基因的個體用藥劑量為常規(guī)用藥劑量的 1/10，或 1 周 3 次給予常規(guī)劑量的藥物，或換用其他藥物，以避免產(chǎn)生嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性反應(yīng) ；②攜帶 TPMT 活性極高基因型的患者巰基嘌呤（MP）治療可能無效。③攜帶 TPMT 突變等位基因的兒童患者建議用卡鉑而不用順鉑，以避免引起耳毒性。

7、UGT1A1與伊立替康

UGT1A1（UDP-glucuronosyl 1A1，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 1A1）是一種重要的代謝酶和肝臟解毒酶，可促進(jìn)膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合而排出體內(nèi)的膽紅素，另外可促進(jìn)抗癌藥物依托泊甙及伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN38排除體外。

①UGT1A1*28（6/7）和（7/7）基因型個體應(yīng)用伊立替康時應(yīng)選用劑量較低的化療方案，以避免引起嚴(yán)重腹瀉；②攜帶 UGT1A1*6 等位基因的患者4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

8、ACE I/D與福辛普利、依那普利、賴諾普利、卡托普利

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ACE I/D (Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因插入/缺失)，ACE是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，正常發(fā)揮功能時可促進(jìn)血管收縮，降壓藥ACEI類（如卡托普利、依那普利等）則是通過抑制ACE酶而發(fā)揮降血壓作用。

①DD基因型（缺失型）的高血壓患者建議選用福辛普利進(jìn)行降壓治療；②DD基因型的高血壓合并左心室肥大和舒張期充盈障礙的患者建議使用依那普利和賴諾普；③II基因型（插入型）患者應(yīng)用賴諾普利或卡托普利治療時應(yīng)注意監(jiān)測腎功能。

9、ADRB1與美托洛爾

ADRB1（β1-Adrenergic Receptor，腎上腺素受體β1）主要位于心臟，是鳥嘌呤核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白偶聯(lián)受體的一個原型亞族，介導(dǎo)腎上腺素和去甲腎上腺素的生理效應(yīng)。該基因的多態(tài)性與靜息心率、心力衰竭有關(guān)。

Gly389 基因型高血壓患者建議不選用美托洛爾降壓，或適當(dāng)增加用藥劑量。

10、APOE與普伐他汀

APOE(apolipoprotein E，載脂蛋白E)是一種多態(tài)性蛋白，主要存在于CM、VLDL、IDL和部分HDL中，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過程，與血漿甘油三酯含量呈正相關(guān)。

基因型為E2/E2的高血脂癥患者建議選用普伐他汀治療，以提高降脂療效。

11、ANKK1與第二代抗精神病藥(SGAs)

ANKK1（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，錨蛋白重復(fù)和激酶1），屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，具有蛋白酪氨酸激酶活性、轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)和轉(zhuǎn)移酶活性，當(dāng)ANKK1基因的某個位點(diǎn)存在多樣性時，可能會出現(xiàn)避錯傾向、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、精神分裂癥等。

攜帶rs1800497A等位基因的患者應(yīng)用第二代抗精神病藥（奧氮平、利培酮、喹硫平和齊拉西酮）時靜坐不能不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)注意。

12、dMMR與5-FU

dMMR（deficient Mismatch Repair，錯配修復(fù)缺陷），DNA 錯配修復(fù)系統(tǒng) MMR（Mismatch Repair）是由一系列基因及其表達(dá)的酶構(gòu)成，有維持基因組穩(wěn)定性、降低自發(fā)突變的功能。dMMR則是MMR基因功能缺陷，此時細(xì)胞失去DNA復(fù)制錯誤的修復(fù)能力，導(dǎo)致突變的增加。

建議 dMMR 者接受不含 5-FU 的化療方案。

13、G6PD與氯喹、氨苯砜、拉布立酶等

G6PD（Glucose 6-phosphate dehydrogenase，6-磷酸葡萄糖脫氫酶），G6PD是人體紅細(xì)胞內(nèi)協(xié)助葡萄糖新陳代謝的酶，代謝過程中會產(chǎn)生NADPH（還原型輔酶Ⅱ）以保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化物質(zhì)的損害。 G6PD缺乏時，若身體接觸到具氧化性的特定物質(zhì)或服用了這類藥物，紅細(xì)胞易被破壞而發(fā)生急性溶血反應(yīng)，該病最初是在食用蠶豆的人中被發(fā)現(xiàn)，也稱為蠶豆病。

攜帶突變等位基因的G6PD缺乏患者禁用氯喹、氨苯砜和拉布立酶等。

14、HLA-B

HLA-B（Human Leukocyte Antigen-B，人類白細(xì)胞抗原-B），屬于是控制細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖基因群。

①攜帶 HLA-B*1502 等位基因者慎用卡馬西平和苯妥英，②攜帶 HLA-B*5801 等位基因者慎用別嘌呤醇， 以免引起Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）；③攜帶 HLA-B*5701 等位基因者慎用阿巴卡韋，以免引起藥物性肝損害。

15、IFNL3與聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、利巴韋林

IFNL3（Interferon λ3，干擾素λ3），IFNL3是丙型肝炎 (hepatitis C) 病毒感染后肝臟中產(chǎn)生的最主要的干擾素種類，可促進(jìn)肝臟炎癥和肝纖維化的進(jìn)展。

Rs12979860T 等位基因攜帶者聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b 和利巴韋林治療 HCV 感染的療效差。

16、MSI與5-FU

MSI（Microsatellite instability，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性），微衛(wèi)星是短串聯(lián)重復(fù)DNA序列，廣泛分布在真核生物基因組中。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是微衛(wèi)星位點(diǎn)由于重復(fù)單元的插入或缺失而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象。

MSI-H 患者建議不用5-FU輔助治療。

17、PML-RARα與As2O3

PML-RARα（Pro-myelocytic leukemia/retinoic acid receptor alpha，早幼粒細(xì)胞白血病蛋白-視黃酸受體α），在急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）中，超過95%患者的15號和17號染色體分別斷裂并發(fā)生易位t（15;17）（q22;q21），從而形成PML-RARα融合基因，為APL所特有。三氧化二砷（As2O3）可引起PML-RARα編碼的癌蛋白的降解。

PML-RARα 融合基因陽性的 APL 患者可用As2O3進(jìn)行治療。

18、TOP2A與蒽環(huán)類

TOP2A（Topoisomerase Ⅱa，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα），是DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵酶，是腫瘤細(xì)胞的增殖標(biāo)志和蒽環(huán)類藥物的作用靶點(diǎn)。

TOP2A 基因異常（基因擴(kuò)增或缺失）的乳腺癌患者建議采用含蒽環(huán)類藥物的治療方案。

19、VKORC1與華法令

VKORC1（Vitamin K epoxide reductase complex 1，維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1），是維生素K依賴性凝血因子生成的限速酶，可用于評估華法令的用量。

攜帶VKORC1 -1639 G ＞ A 多態(tài)性等位基因的個體應(yīng)減少華法林的用藥劑量，具體可根據(jù)華法林劑量計(jì)算公式確定華法林的起始用藥劑量。

20、ERCC1與鉑類

ERCC1，（Excision repair cross-complementation group 1，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1），是核酸外切修復(fù)家族中重要成員，參與DNA鏈切割和損傷識別，ERCC1的表達(dá)量直接影響DNA修復(fù)的生理過程。腫瘤治療中的鉑類化療藥主要是引起靶細(xì)胞DNA鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻礙DNA合成與復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。

ERCC1 mRNA 低表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者選用以鉑類為主的化療方案。

21、RRM1與吉西他濱

RRM1（Ribonucleotide reductase M1，核糖核苷酸還原酶M1），是二磷酸核糖核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的脫氧核苷酸的限速酶，這個酶對于DNA的合成和受損DAN的修復(fù)都至關(guān)重要。RRM1是核苷酸類似物吉西他濱的結(jié)合位點(diǎn)，RRM1的表達(dá)上調(diào)同樣與體外耐受吉西他濱有關(guān)。

建議RRM1 mRNA低表達(dá)的患者選用吉西他濱為主的化療方案。

參考文獻(xiàn)：藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)概要[J].實(shí)用器官移植電子雜志,2015,3(05):257-267.