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提到“安乃近”，很多人肯定都知道。它在前幾年仍然很受歡迎，因?yàn)樗泻芎玫耐藷Ч?/strong>幾年前，安乃近基本上家家必備，因?yàn)樗缺阋擞钟行А５沁@樣一種便宜有效的藥物如今在醫(yī)院是買不到了，可能只會(huì)有一些診所出售。

有些人會(huì)認(rèn)為藥品制造商已經(jīng)倒閉，具體原因是什么很多人還不知道。事實(shí)上，這是因?yàn)樗涣袨檫`禁藥物。有很多這樣的藥物，曾經(jīng)被許多家庭視為常備藥物，但后來(lái)在國(guó)內(nèi)外都被列為違禁藥物了。那么為什么安乃近被列為違禁藥物呢？

一、安乃近是什么？

安乃近也被稱為雙吡酮,在1952年由國(guó)內(nèi)制藥廠研制成功，引入中國(guó)市場(chǎng)后一度與阿司匹林齊名。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于2類吡唑啉酮，因此有鎮(zhèn)痛、退熱劑和不明顯的消炎效果。安乃近歸類為非甾體類抗炎藥，與異質(zhì)組的其他藥物相比，它還具有額外的解痙特性。結(jié)合其最有利的胃腸道耐受性，這一特點(diǎn)使得安乃近在上市初期得到了廣泛的臨床應(yīng)用。

然而在接下來(lái)的幾十年里，越來(lái)越多的報(bào)道指出安乃近的副作用影響心血管系統(tǒng)(即低血壓和心律失常) ，呼吸系統(tǒng)(即支氣管痙攣，特別是哮喘患者) ，和皮膚(即斑丘疹)等。雖然大多數(shù)副作用在停藥后迅速消失和或在臨床環(huán)境中可控，但是安乃近引起的粒細(xì)胞缺乏癥，其最早描述可追溯到1936年，對(duì)患者的生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

安乃近引起的粒細(xì)胞缺乏癥可以獨(dú)立于藥物的劑量或給藥方式出現(xiàn)，因此無(wú)法預(yù)測(cè)。此外，盡管大約一半的病例發(fā)生在安乃近治療的第一周，但是潛伏期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月之久，因此很難確定其相關(guān)性。已報(bào)道的安乃近引起粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)病率差異很大。

雖然一項(xiàng)首次國(guó)際研究計(jì)算出每100萬(wàn)名患者每周接受安乃近治療有1.1例粒細(xì)胞缺乏癥，但其他研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病率要高得多，包括一項(xiàng)瑞典分析報(bào)告每至少1439份安乃近治療有1例粒細(xì)胞缺乏癥。但無(wú)論哪種方式，過(guò)去幾十年中已經(jīng)報(bào)道了許多由安乃近引起的粒細(xì)胞缺乏癥的死亡病例。

從20世紀(jì)60年代開始，安乃近因此退出了市場(chǎng)，或者在一些國(guó)家從未獲得批準(zhǔn)，包括澳大利亞、加拿大、法國(guó)、印度、日本、美國(guó)、英國(guó)和美國(guó)。然而，安乃近仍然可以在世界上許多國(guó)家通過(guò)處方藥(如比利時(shí)、德國(guó)、意大利、葡萄牙、西班牙和瑞士)或非處方藥(如巴西、中國(guó)、以色列、墨西哥、波蘭、土耳其和俄羅斯)買到。

在這些國(guó)家，該藥物仍然普遍用于癌癥疼痛、絞痛、術(shù)后疼痛、頭痛或急性損傷引起的疼痛等適應(yīng)癥。例如，在2006年至2013年期間，安乃近是瑞士第三大止痛藥處方最多的藥物，在德國(guó)，它是2012年處方最多的止痛藥物，每日定量超過(guò)1.4億劑。在非處方出售安乃近的國(guó)家，這種藥物是慢性疼痛患者服用最多的止痛藥。

在巴西進(jìn)行的一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的橫斷面研究分析了41433人，結(jié)果顯示，安乃近是最常用的自我治療藥物。安乃近是美國(guó)拉丁裔家庭中非常常見(jiàn)的自我藥物，美國(guó)一個(gè)城市兒童醫(yī)院的單點(diǎn)分析顯示，超過(guò)三分之一的所有講西班牙語(yǔ)的拉丁裔家庭以前使用過(guò)安乃近。

特別是在美國(guó)，安乃近作為非法藥物摻假的應(yīng)用日益增加。例如，最近通過(guò)不同的色譜分析在非法芬太尼樣品(芬太尼本身經(jīng)常被用來(lái)切割海洛因)中檢測(cè)到安乃近，很長(zhǎng)一段時(shí)間以來(lái)，人們都知道安乃近也被用作街頭吸食可卡因的摻假劑，卻仍然使用。

安乃近仍然是世界上經(jīng)常使用的藥物，有合法的，也有未經(jīng)官方批準(zhǔn)的，甚至是非法的。這種藥物在肝臟中進(jìn)行廣泛的代謝，然而，很多人并不知道安乃近究竟對(duì)身體有什么危害，卻依然在使用。

二、 安乃近的作用

1、鎮(zhèn)痛作用

典型的非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用是減輕炎癥，也就是說(shuō)，安乃近被用于繼發(fā)于炎癥減輕的鎮(zhèn)痛作用。在早期的研究中都證明了安乃近對(duì)炎癥具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。作為一種非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，在一些國(guó)家已被用于治療疼痛和發(fā)熱近90年，而在另一些國(guó)家則完全不為人知。它是由德國(guó)公司在1920年合成的，并于1922年開始大規(guī)模生產(chǎn)。

在20世紀(jì)70年代之前，安乃近一直在世界范圍內(nèi)免費(fèi)供應(yīng)，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥物有引起粒細(xì)胞缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)。此后不久，安乃近在美國(guó)、日本、澳大利亞和部分歐盟國(guó)家被禁止使用。然而，它仍然在一些歐洲國(guó)家、土耳其、以色列、印度、巴西和第三世界國(guó)家廣泛使用。

2、強(qiáng)化解熱作用

安乃近強(qiáng)解熱作用背后的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，但有證據(jù)表明它主要作用于下丘腦熱調(diào)節(jié)中心以退熱，或者抑制前列腺素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的合成可能有助于其解熱作用。然而有研究證實(shí)了安乃近的解熱作用與抑制下丘腦前列腺素合成的機(jī)制無(wú)關(guān)。至于抗傷害感受作用，安乃近的解熱作用機(jī)制尚不清楚。

3、抗炎作用

安乃近具有較弱的抗炎活性。有研究在慢性炎癥(大鼠佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎)模型中研究了安乃近、吲哚美辛和地塞米松的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。安乃近作為一種鎮(zhèn)痛藥比作為一種抗炎藥更有效，而消炎痛和地塞米松也有明顯的抗炎作用。這些結(jié)果表明，安乃近通過(guò)一種不涉及前列腺素樣物質(zhì)釋放的機(jī)制，減輕關(guān)節(jié)炎大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏和水腫。

4、解痙作用

安乃近也有獨(dú)特的解痙作用。在動(dòng)物模型中，安乃近延緩了海馬、皮質(zhì)和紋狀體的神經(jīng)元損傷，防止了繼發(fā)性高熱損傷的并發(fā)癥，并在腦缺血中誘導(dǎo)了顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。治療性低溫可以降低缺氧性腦損傷和心臟驟停時(shí)的腦代謝率，在心臟和顱內(nèi)手術(shù)過(guò)程中具有保護(hù)作用，也被用于頭部損傷患者控制增高的顱內(nèi)壓。

三、 安乃近的安全性

安乃近的臨床使用與各種不良反應(yīng)有關(guān)，例如粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血、過(guò)敏反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥、腎功能衰竭、上消化道出血、卟啉癥急性發(fā)作等。一項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，在懷孕期間服用安乃近的母親所生的孩子患白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)無(wú)疑是再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥，后者最為常見(jiàn)。

在荷蘭的一項(xiàng)人口研究中，據(jù)報(bào)道，安乃近可使粒細(xì)胞缺乏癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加 23 倍。這種增加發(fā)生在該國(guó)各地醫(yī)院接受治療的患者中，并與參考人群進(jìn)行了比較。據(jù)報(bào)道，在成人和兒童中出現(xiàn)了雙吡酮介導(dǎo)的粒細(xì)胞缺乏癥后的致命感染，與粒細(xì)胞缺乏癥相關(guān)的死亡率主要是由敗血癥引起的。

在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，安乃近粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率各不相同。1973 年，瑞典報(bào)告的發(fā)病率為每年 10,000 名居民中1人，而 1981 年，德國(guó)的粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)病率為 20,000 人中1人。德國(guó)最近的一項(xiàng)研究分析了 2000 年至 2010 年的數(shù)據(jù)，報(bào)告的發(fā)病率為百萬(wàn)分之一。

由于與安乃近相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡人數(shù)眾多，這種藥物最初于 1963 年前在加拿大撤出市場(chǎng)，隨后于 1973 年在美國(guó)撤出。此外，共有 30 個(gè)國(guó)家世界已將其退出市場(chǎng)，主要是在歐洲國(guó)家和澳大利亞。然而，拉丁美洲的許多國(guó)家仍繼續(xù)將其用于臨床目的，并且其免費(fèi)銷售允許在沒(méi)有控制機(jī)制的情況下隨意使用。

在美國(guó)，拉丁美洲移民人口中沒(méi)有處方就服用安乃近的人群與粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)病者關(guān)聯(lián)密切。在拉丁美洲，安乃近自由銷售的影響可能是其輕度和中度不良反應(yīng)既未被認(rèn)識(shí)也未被報(bào)道的因素之一，因此其發(fā)生率可能被低估。

在這些國(guó)家，關(guān)于安乃近的不良反應(yīng)的報(bào)道很少。他們的記錄將僅限于嚴(yán)重感染、過(guò)敏反應(yīng)和其他需要緊急醫(yī)療護(hù)理的嚴(yán)重醫(yī)療狀況的病例。曾經(jīng)一名 59 歲的患者因多發(fā)傷而疼痛，并出現(xiàn)與安乃近相關(guān)的粒細(xì)胞減少癥。安乃近在臨床上用作鎮(zhèn)痛劑共 23 天，暫停后粒細(xì)胞減少癥立刻得到解決。

但醫(yī)生沒(méi)有提及患者之前是否被告知安乃近的不良反應(yīng)，例如粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血、過(guò)敏、腎毒性等。也沒(méi)有提到是否向患者提供了沒(méi)有嚴(yán)重副作用的替代鎮(zhèn)痛劑。目前市場(chǎng)上有許多具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎特性的藥物，這些藥物已證明臨床安全性、耐受性、不良反應(yīng)極小、無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

新型鎮(zhèn)痛劑與安乃近的嚴(yán)重副作用形成鮮明對(duì)比。目前，沒(méi)有臨床證據(jù)證明使用安乃近作為鎮(zhèn)痛劑或一線解熱劑是合理的。包括加拿大、美國(guó)和英國(guó)在內(nèi)的全球 30 多個(gè)禁止使用安乃近的國(guó)家表明，這種藥物不僅沒(méi)有必要，而且可能對(duì)健康有害。

如果自由銷售安乃近或?yàn)E用，營(yíng)利性制藥公司就可以從這種藥物的銷售中謀取暴利，盡管它具有毒性和高風(fēng)險(xiǎn)。在沒(méi)有醫(yī)療配方的情況下使用安乃近會(huì)顯著增加對(duì)消費(fèi)者產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該杜絕安定寧的自由銷售，不允許亂用。選擇繼續(xù)將其用作鎮(zhèn)痛劑的醫(yī)生應(yīng)告知患者其有害影響，包括其并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

四、在印度合法的安乃近

1996年，印度政府禁止了安乃近與其他藥物的聯(lián)合用藥，這項(xiàng)禁令是全球?qū)Π材私踩該?dān)憂的結(jié)果。這種藥物有嚴(yán)重的副作用，如免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損。世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在努力弄清楚，安乃近的副作用是否經(jīng)常發(fā)生，足以讓這種藥物完全退出市場(chǎng)。但印度卻依舊是少數(shù)依舊銷售安乃近的國(guó)家。

在全球范圍內(nèi)，這種用藥因其本身安全性堪憂而受到嚴(yán)厲批評(píng)，并沒(méi)有帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的好處。但即使在今天，安乃近本身也可以在印度合法銷售。雖然政府2013年確實(shí)禁止了它，但2014年早些時(shí)候政府改變了命令，使銷售安乃近再次合法化。

印度的行為違背了包括美國(guó)、法國(guó)和澳大利亞在內(nèi)的十幾個(gè)國(guó)家的意愿，這些國(guó)家已經(jīng)不再允許這種產(chǎn)品進(jìn)入它們的市場(chǎng)。安乃近只是眾多此類藥物中的一種，這些藥物在印度銷售，但在其它地方被禁止。對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，這可能聽起來(lái)很奇怪，這究竟是為什么呢？

首先要明白的是: 一個(gè)國(guó)家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)完全有權(quán)決定哪些藥品適合本國(guó)人口，哪些藥品不適合。事實(shí)上，這就是它存在的目的。重要的是它是否有履行其職責(zé)的制度。在制藥公司所稱的“成熟”市場(chǎng)(如西歐和美國(guó)) ，新藥幾乎總是首先推出。在這些市場(chǎng)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)對(duì)志愿者進(jìn)行的安全性和有效性試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)一種藥物。

由于沒(méi)有一種藥物是完全沒(méi)有副作用的，機(jī)構(gòu)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)收益比率作出決定。當(dāng)與藥物的效益相比較時(shí)，是監(jiān)管者決定某些風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的，這就是為什么有一些嚴(yán)重副作用的化療藥物被批準(zhǔn)投放市場(chǎng)的原因。

印度等所謂新興市場(chǎng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)從西方那里得到啟示。只要藥物在其本國(guó)或主要市場(chǎng)得到批準(zhǔn)，就對(duì)大約100名印度志愿者進(jìn)行安全性和有效性試驗(yàn)。由于印度主要是一個(gè)非專利藥品市場(chǎng)，進(jìn)入的監(jiān)管門檻相對(duì)較低，除了藥品創(chuàng)新者之外，許多公司傳統(tǒng)上都在印度生產(chǎn)這種藥品的復(fù)制品，印度有數(shù)百家公司銷售數(shù)千種藥物配方。

總結(jié)

曾經(jīng)的常備藥安乃近消失在人們的視野，許多人認(rèn)為停止生產(chǎn)是因?yàn)閮r(jià)格太低不賺錢，事實(shí)并非如此。安乃近退出歷史舞臺(tái)主要是因?yàn)槠鋰?yán)重的不良反應(yīng)和新替代品的持續(xù)可用性。退出市場(chǎng)只是順應(yīng)了時(shí)代發(fā)展和保障人民健康。

事實(shí)上，早在2020年3月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布了相關(guān)文件，明確規(guī)定在中國(guó)禁止生產(chǎn)、銷售和使用安乃近注射液和其他品種。這些公告表明中國(guó)已完全下架安乃近，并將其列入黑名單。今天，隨著我們這一代人的成長(zhǎng)，中國(guó)的醫(yī)藥研發(fā)也進(jìn)入了一個(gè)新階段。未來(lái)肯定會(huì)有更好的替代藥被研究出來(lái)。