“我母親增強(qiáng)CT做出來(lái)顯示右側(cè)肺部中葉腫塊，左側(cè)肺門和雙腎上腺轉(zhuǎn)移的可能。我們也在自己醫(yī)院做了射頻消融治療，病理檢查證實(shí)是小細(xì)胞性肺癌。我看很多論壇上都說(shuō)癌癥免疫治療效果好、副作用也少，而且北京上海開展得很好，是不是這樣？這項(xiàng)技術(shù)成熟嗎？效

“我母親增強(qiáng)CT做出來(lái)顯示右側(cè)肺部中葉腫塊，左側(cè)肺門和雙腎上腺轉(zhuǎn)移的可能。我們也在自己醫(yī)院做了射頻消融治療，病理檢查證實(shí)是小細(xì)胞性肺癌。我看很多論壇上都說(shuō)癌癥免疫治療效果好、副作用也少，而且北京上海開展得很好，是不是這樣？這項(xiàng)技術(shù)成熟嗎？效果到底怎么樣？國(guó)外是不是更好？”這是我們自己醫(yī)院一位醫(yī)生來(lái)咨詢我的。

癌癥這東西，所有人都不陌生，它的高發(fā)病率和高致死率讓所有人都惶恐不安。前幾日熱搜上就有它的蹤跡，世衛(wèi)組織下屬國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示：2020年，中國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)約457萬(wàn)人，超過(guò)了世界其他國(guó)家，其中肺癌居于榜首。而對(duì)于癌癥，科學(xué)家們一直在探索和研究，它的治療方案也一直在不斷更替。

我們都知道，傳統(tǒng)的癌癥治療方法有放療、化療、手術(shù)切除等，但這些方法對(duì)身體有極大負(fù)擔(dān)，臨床上因?yàn)樗幷睢⒚摪l(fā)、便秘、疼痛等副作用導(dǎo)致病人無(wú)法堅(jiān)持的例子比比皆是，并且對(duì)于已經(jīng)發(fā)生多處轉(zhuǎn)移的情況，一般用以上何種方法都無(wú)濟(jì)于事。而腫瘤免疫治療作為第4類已被證明具有顯著臨床療效及優(yōu)勢(shì)的抗腫瘤治療方法，似乎已逐漸成為腫瘤綜合治療的重要手段，并且顯示出良好的應(yīng)用前景。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就頒發(fā)給了美國(guó)科學(xué)家詹姆斯艾利森( James P. Allison )和日本科學(xué)家本庶佑( Tasuku Honjo )，以表彰他們?cè)谀[瘤免疫治療領(lǐng)域作出的突破性貢獻(xiàn)。

什么是癌癥免疫治療？

癌癥是所有惡性腫瘤的統(tǒng)稱，而腫瘤的發(fā)生機(jī)制是機(jī)體的免疫監(jiān)視功能異常，不能識(shí)別和殺滅異常細(xì)胞而引起的惡性疾病。針對(duì)它的發(fā)病機(jī)制，科學(xué)家對(duì)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃逸機(jī)制及免疫治療新靶點(diǎn)進(jìn)行了深入了解和研究，從而有了免疫治療一說(shuō)。

腫瘤免疫治療( cancer immunotherapy)是通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)的方法，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制，激動(dòng)體內(nèi)免疫細(xì)胞作用，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

所以，針對(duì)“免疫治療是否可以延長(zhǎng)癌癥患者生命？”這一問題，理論上，答案是肯定的，只是需要更成熟的臨床試驗(yàn)和研究。

癌癥免疫治療方法有哪些？

在抗癌的路上，科學(xué)家們一直在努力探索和前進(jìn)，從十九世紀(jì)中期的萌芽，到上世紀(jì)七八十年代白介素2的運(yùn)用，再到近些年針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的突破，我們可以看到喜人的進(jìn)展。目前對(duì)于癌癥免疫療法，我們主要分為以下幾類：

1、免疫調(diào)節(jié)劑(非特異性)

臨床上，我們可以通過(guò)使用一些免疫調(diào)節(jié)劑，比如干擾素、白介素-2、胸腺肽、胸腺肽a等來(lái)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，治療腫瘤。

2、腫瘤疫苗(主動(dòng)免疫)

大家對(duì)“腫瘤疫苗”這個(gè)術(shù)語(yǔ)可能比較陌生，但這個(gè)東西，大家肯定都有所耳聞。比如近些年很火熱的宮頸癌疫苗，它就是采用事先主動(dòng)接種疫苗，抵抗HPV病毒侵襲，從而達(dá)到抗癌效果的一類腫瘤疫苗。專業(yè)術(shù)語(yǔ)概括而言就是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力。

3、過(guò)繼性免疫治療(被動(dòng)免疫)

它是運(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑從病人體內(nèi)采集免疫細(xì)胞，進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增，然后回輸到病人體內(nèi)，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，直接殺死腫瘤細(xì)胞，是一種新型的細(xì)胞免疫治療方法。

目前研究可回輸?shù)牧馨图?xì)胞主要有以下幾類：CIK（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）、LAK（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）、CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）、TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）。

4、免疫檢查點(diǎn)抑制劑

登上諾貝爾獎(jiǎng)的它就是我們今天著重講的內(nèi)容，也是目前癌癥免疫治療領(lǐng)域的大方向——免疫檢查點(diǎn)抑制劑( immune checkpoint inhibitors ，ICIs )。

免疫檢查點(diǎn)到底是個(gè)啥？

看到這些專業(yè)名詞你是不是頭都大了？那么現(xiàn)在我針對(duì)非醫(yī)學(xué)專業(yè)的人士通俗解釋一下這個(gè)高大上的東東。

免疫檢查點(diǎn)，這東西就像一個(gè)“關(guān)卡”，它是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的蛋白分子，起類似“剎車”的作用：在“免疫衛(wèi)士”T細(xì)胞殺死不正常細(xì)胞時(shí)，為了防止它過(guò)度激活，傷害自身細(xì)胞，避免造成炎癥損傷等。

但腫瘤細(xì)胞可是出了名的“狡猾多端”，它們?cè)诏偪裨鲋尺^(guò)程中不斷變異，利用免疫檢查點(diǎn)這一特性，過(guò)度表達(dá)這些蛋白分子，抑制了T細(xì)胞的活動(dòng)，從而逃脫了免疫系統(tǒng)的捕殺，就像一個(gè)罪犯躲過(guò)了安檢，蒙混過(guò)關(guān)，如入無(wú)人之境，從此它就可以肆意妄為、壯大勢(shì)力。這就是腫瘤細(xì)胞的“免疫逃逸機(jī)制”。

說(shuō)到這里，你是不是也有想法了？那我們可不可以通過(guò)抑制這個(gè)“關(guān)卡”的工作，來(lái)重新激活我們免疫細(xì)胞，使之捕殺癌細(xì)胞呢？

BINGO!

艾利森教授和本庶佑教授就發(fā)現(xiàn)了CTLA-4和PD-1這兩個(gè)T細(xì)胞剎車器的作用原理，通過(guò)抑制這兩個(gè)剎車器，讓T細(xì)胞重新活躍起來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，使癌癥免疫治療又一次取得了重大突破！

以上就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的工作原理了！

CTLA-4和PD-1是什么？

沒學(xué)過(guò)醫(yī)的你是不是看到這堆英文就想仰天長(zhǎng)嘯？蒼天啊，這到底是是個(gè)啥啊？能不能整點(diǎn)看得懂的？那聽我細(xì)細(xì)道來(lái)吧！

我們剛才說(shuō)了免疫檢查點(diǎn)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，那作為一種抑制劑，你總得有個(gè)作用的點(diǎn)吧？不然怎么發(fā)揮作用，是吧？那醫(yī)學(xué)上我們把作用點(diǎn)叫做“靶位點(diǎn)”，我們需要知道的靶位點(diǎn)主要是這3個(gè): PD-1、CTLA-4和PD-L1。它們是保護(hù)機(jī)制，但同時(shí)也是癌細(xì)胞的逃跑途徑。

CTLA-4主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面，與T細(xì)胞表面的受體CD28相互作用，它們的關(guān)系是既相互合作又相互制約，不同于CD28 的活化作用，CTLA-4與B7分子結(jié)合后是抑制作用。

PD-1全稱程序性死亡受體1 ( programmed death1) ，是一種重要的免疫抑制分子。其配體PD-L1也可作為靶位點(diǎn)。

正常情況下免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別外來(lái)抗原，并且產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)特異性抗原的T細(xì)胞增生，前來(lái)捕殺這些“外來(lái)物種”。而 PD-1 與PD-L1結(jié)合，就可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，降低T細(xì)胞的增生。

那么，我相信在看文章的你都能想到這個(gè)問題，我們?nèi)绻芯砍鍪裁礀|西來(lái)抑制PD-1、CTLA-4和PD-L1這些東西，T細(xì)胞是不是就可以繼續(xù)捕殺癌細(xì)胞了？

你想得到，我們的科學(xué)家自然也早就想到了。

怎么抑制這些免疫檢查點(diǎn)？

目前，經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)科學(xué)家的努力，已經(jīng)有一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑投入臨床：

1.對(duì)抗CTLA-4靶位點(diǎn)的抑制劑我們叫它CTLA-4單抗:

伊匹單抗 lpilimumab（2011）、 曲美莫單抗Tremelimumab等；

2. 顧名思義，對(duì)抗PD-1的就叫PD-1單抗:

Keytruda (派姆單抗pembrolizumab)（2014.09）、Opdivo(納武單抗Nivolumab)（2014.12）；

3. 還有PD-L1單抗:

Tecentriq( 阿特珠單抗Atezolizumab) （2016）、Bavencio(阿維單抗Avelumab) （2017）、Imfinzi (德瓦魯單抗durvalumab )（2017）。

這些藥物各有適應(yīng)癥（見下圖）。

我們來(lái)舉幾個(gè)藥品例子（僅作科普，非廣告，切不可濫用藥物！）：

CTLA-4抑制劑：

lpilimumab，中文名為伊匹單抗，2011年FDA獲批，主要用于無(wú)法切除或者已經(jīng)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。

PD-1抑制劑：

pembrolizumab，中文名為派姆單抗，2014年FDA獲批，主要用于不可切除或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；含鉑類藥物化療不適用或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)一下尿路上皮癌；微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的腫瘤等。

Nivolumab，中文名為納武單抗，主要用于不可切除或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；含鉑類藥物化療不適用或進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌；既往接受過(guò)抗血管治療的晚期腎細(xì)胞癌；典型的霍奇金淋巴瘤等等。

使用這些抑制劑就能一勞永逸了嗎？

NO！NO！NO！

目前，癌癥免疫治療仍處于摸索攀爬階段，需要臨床試驗(yàn)的深入和佐證，我們相信科學(xué)，相信曙光，但也需要認(rèn)識(shí)到其中存在的問題：

1. 我們知道癌細(xì)胞“聰明”，會(huì)用PD-1偽裝，那其他一些正常細(xì)胞也會(huì)這個(gè)技能，一旦這個(gè)PD-1阻斷劑發(fā)揮作用，那么這些正常細(xì)胞也會(huì)被列為攻擊對(duì)象，這種情況怎么辦？

2. 在絕大多數(shù)未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率并不高: 10%-30%左右，那么聯(lián)合治療必須提上日程，那么臨床試驗(yàn)和指南呢？

3. 理論來(lái)說(shuō)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療，比如皮疹、發(fā)熱、頭暈、乏力等等。但隨著抑制劑逐漸在臨床上廣泛應(yīng)用，我們發(fā)現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）的發(fā)生比我們想象中的更加常見，這又該怎么解決？