科技改變生活 · 科技引領(lǐng)未來(lái)
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過(guò)去的五六年里，有一類新藥在學(xué)術(shù)界、在癌友圈聲名鵲起，被譽(yù)為冉冉升起的抗癌明星，這就是PD-1，或者說(shuō)的更準(zhǔn)確一些，就是PD-1抑制劑！1、PD-1抑制劑是什么？PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同
過(guò)去的五六年里，有一類新藥在學(xué)術(shù)界、在癌友圈聲名鵲起，被譽(yù)為冉冉升起的抗癌明星，這就是PD-1，或者說(shuō)的更準(zhǔn)確一些，就是PD-1抑制劑！
1、PD-1抑制劑是什么？
PD-1抑制劑，包括 PD-1抗體 和 PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同于手術(shù)、放化療和靶向藥，PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是通過(guò)激活病人自身的免疫系統(tǒng)來(lái)抗癌。
PD-1抑制劑，2006年開(kāi)始做第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，2014年9月正式上市，此后接連被《科學(xué)》、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)選為年度最大進(jìn)展，PD-1抑制劑的發(fā)明人也已經(jīng)獲得了被譽(yù)為諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之稱的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。醫(yī)學(xué)界普遍預(yù)計(jì)，該重大發(fā)明會(huì)在最近的幾年內(nèi)，最終問(wèn)鼎諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
2、上市的PD-1抑制劑有哪些？
截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個(gè)國(guó)家、中國(guó)的港澳地區(qū)上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。
分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡(jiǎn)稱O藥），Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡(jiǎn)稱K藥），Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡(jiǎn)稱T藥），Avelumab（商品名Bavencio，簡(jiǎn)稱B藥），Durvalumab（商品名Imfinzi，簡(jiǎn)稱I藥）。
此外，還有恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)等十幾家國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑，從目前已公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，上述PD-1抑制劑，療效和副作用基本相當(dāng)；
因此，結(jié)合患者的體重和病情，選擇最實(shí)惠的藥品即可。
3、PD-1抑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有哪些？
自2014年9月以來(lái)，PD-1抑制劑已經(jīng)被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實(shí)體瘤。結(jié)直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實(shí)體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。
4、PD-1抑制劑療效如何？
在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和醫(yī)學(xué)圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。
由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說(shuō)五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存。
在開(kāi)始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍。
晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！
5、如何預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的療效？
PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運(yùn)兒，盡可能地挑選出來(lái)，目前主要的辦法有如下幾個(gè)：
6、如何通過(guò)聯(lián)合治療，提高治愈率？
除了通過(guò)上述指標(biāo)，把對(duì)PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來(lái)；另外一個(gè)解決問(wèn)題的思路，是通過(guò)聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)：
7、PD-1抑制劑的副作用如何？
PD-1抑制劑，總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見(jiàn)的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對(duì)癥處理即可。
此外，大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。
免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。
8、PD-1抑制劑的副作用，如何處理？
對(duì)于常見(jiàn)的流感樣癥狀，對(duì)癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。
對(duì)于皮疹，可以用一點(diǎn)尿素軟膏、氫化可的松軟膏。
對(duì)于甲狀腺問(wèn)題，可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂(lè)。
對(duì)于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對(duì)于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。
對(duì)于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗（商品名：雅美羅）。
9、使用PD-1抑制劑，如何評(píng)價(jià)療效？
對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效平均時(shí)間大約是2-4個(gè)月。因此，用藥以后，每隔6-8周，復(fù)查一次影像學(xué)是最標(biāo)準(zhǔn)的。
影像學(xué)提示腫瘤縮小或者穩(wěn)定，可以繼續(xù)用藥。
如果影像學(xué)提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀后效，因?yàn)?0%左右的患者會(huì)出現(xiàn)“假進(jìn)展“；如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那就考慮換藥。
關(guān)于PD-1抑制劑導(dǎo)致的假進(jìn)展與真進(jìn)展，目前已經(jīng)有一些辦法可以協(xié)助判斷。
10、什么是假進(jìn)展和混合反應(yīng)？
一部分病友，在接受PD-1抑制劑治療后，先出現(xiàn)腫瘤大小的增大，然后逐步縮小。這就是假進(jìn)展。如何預(yù)測(cè)和判斷“假進(jìn)展”？
目前主要是通過(guò)患者癥狀變化、腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、細(xì)胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準(zhǔn)確的方式，是對(duì)可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢，如果活檢出來(lái)全是癌細(xì)胞，還是考慮是真進(jìn)展；
如果是大量浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。
一部分病友，接受PD-1抑制劑治療后，身體內(nèi)一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大， 這就是混合反應(yīng)（mixed response）。
這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個(gè)病友體內(nèi)不同部位的病灶，對(duì)藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質(zhì)性。發(fā)生這種情況，需要考慮對(duì)增大的病灶加一點(diǎn)局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯(lián)合其他治療。
11、PD-1抑制劑如果起效，到底應(yīng)該用多久？
目前國(guó)內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。
然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。
12、PD-1抑制劑使用，有哪些注意事項(xiàng)？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人
做過(guò)肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等。
其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來(lái)越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。
目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于局部晚期惡性黑色素瘤手術(shù)后的鞏固治療；PD-1抑制劑用于同步放化療根治后的非小細(xì)胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗(yàn)同樣大獲成功，生存期提高了數(shù)倍。
13、如何克服PD-1抑制劑耐藥？
PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；然而，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)：
首選，如果可能，可以通過(guò)對(duì)新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。
其次，對(duì)于不能明確耐藥原因的患者，可以參考本文第六點(diǎn)中列出的聯(lián)合治療策略，結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長(zhǎng)生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。
14、PD-1抑制劑是不是只能用于晚期患者?
不是的。目前的腫瘤免疫治療理論和相關(guān)的數(shù)據(jù)提示，病友腫瘤大小比較小、體力體能比較好的情況下使用PD-1抑制劑，其有效率更高、療效更好。
截止到目前，PD-1抗體用于手術(shù)后高危的惡性黑色素瘤、PD-L1抗體用于同步放化療后的局部晚期非小細(xì)胞肺癌，已經(jīng)正式批準(zhǔn)上市。
15、 有腦轉(zhuǎn)移的病人，能不能用PD-1抑制劑？
如果沒(méi)有其他禁忌癥，腦轉(zhuǎn)移本身并不是使用PD-1抑制劑的反指征。也就是說(shuō)，如果沒(méi)有其他因素反對(duì)這個(gè)病人使用PD-1抑制劑，那么單純腦轉(zhuǎn)移并不能阻攔這個(gè)病友用免疫治療。
事實(shí)上，PD-1抑制劑等免疫單抗，完全可以透過(guò)血腦屏障，單獨(dú)使用或者聯(lián)合放療一起，可以發(fā)揮較好的抗腦轉(zhuǎn)移的效果。
16、 為什么說(shuō)，使用PD-1抑制劑期間，抗生素的使用要格外當(dāng)心？
濫用抗生素，會(huì)干擾腸道菌群，從而降低PD-1抑制劑的療效，這方面已經(jīng)有較為充分的證據(jù)。
17、除了PD-1，還有哪些有前景的免疫治療？
腫瘤免疫治療主要包括如下幾類：
#抗擊肺癌# ?
#知識(shí)改變生活# #健康科普挑戰(zhàn)賽# ?
#415全國(guó)腫瘤防治宣傳周# ?
高陽(yáng)遠(yuǎn)