文：武加標江蘇大學附屬武進醫院風濕科--痛風、高尿酸血癥及其合并癥的治療是獨特但又密不可分的。首先應對所有痛風患者進行評估并治療高血壓、代謝綜合征和冠狀動脈疾病等共病問題。其中痛風的達標治療已深入人心，有一種古老的藥物貫穿痛風治療的始終，它

文：武加標

江蘇大學附屬武進醫院 風濕科

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痛風、高尿酸血癥及其合并癥的治療是獨特但又密不可分的。首先應對所有痛風患者進行評估并治療高血壓、代謝綜合征和冠狀動脈疾病等共病問題。其中痛風的達標治療已深入人心，有一種古老的藥物貫穿痛風治療的始終，它甚至被冠以“特效”藥物及診斷性治療的藥物，而今它則更多地被臨床大夫作為預防發作的良藥。今天就讓我們來詳細了解一下這個藥物---秋水仙堿面面觀。

引言：用于治療急性痛風的三劍客（非甾體抗炎藥物、糖皮質激素和秋水仙堿）藥物眾所周知，其中大劑量口服秋水仙堿的療法已退出歷史舞臺。尿酸降解治療開始后，血清尿酸水平的連續監測至關重要。口服秋水仙堿預防發作應至少維持6個月的用藥已經成為一種“時尚”。

雖然秋水仙堿的藥用特性已經被發現好幾個世紀了, 但直到2009年該藥才首次被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準,且該批準核準了對秋水仙素劑量方案的改變, 并在疾病和藥之間相互作用的背景下更加強調安全性。適應證也從痛風、家族性地中海熱到各種風濕病和心血管病的臨床應用等方面拓展。

秋水仙堿的藥理特性

秋水仙堿為一種脂溶性、有較長半衰期和較高生物利用率的生物堿。在血液中, 約 40% 的秋水仙素與白蛋白結合，雖然峰值血漿濃度發生在口服藥物1小時后,但其最大的抗炎作用持續可超過24至48小時。秋水仙堿在白細胞中的濃度比血漿中要高得多,并且在攝入后可持續數天時間, 濃度可達4- 64 ng/109。

秋水仙堿優先結合三種蛋白質:微管蛋白、細胞色素 P3A4 (CYP3A4) 和 p-糖蛋白。秋水仙堿從微管蛋白中的離解半衰期為20-40 小時，它在微管蛋白的持久性阻止了噬液泡與溶酶體在神經元、骨髓和肌細胞的融合, 從而導致損傷這些器官的風險性增加。特別是對肝和/或腎功能不全的患者危險性增加更明顯。

在老年人, 秋水仙堿的生物利用度與與年輕的成年人相當。然而, 秋水仙堿的分布量和總間隙則明顯減少,導致血漿濃度增高, 毒性更大，為了消除這種影響，一些專家建議超過70歲的老年患者，秋水仙堿的用量應減半使用。

痛風發病機制涉及許多炎癥因子的釋放。痛風性炎癥依賴于活化的巨噬細胞和中性粒細胞, 取決于黏附分子在白細胞和血管的表達, 并由晶體誘導的炎癥小體活化和 IL-1β產生, 而所有這些都可以被秋水仙堿所消滅。

雖然秋水仙堿已被用于治療痛風幾個世紀, 但幾乎沒有對照試驗來評估其功效。最近的主要試驗：

急性痛風發作接受秋水仙堿評價(AGREE)試驗, 隨機選取184例急性痛風患者，一組給予低劑量秋水仙堿方案 (第一次給予1.2 毫克劑量后, 一個小時后給予0.6 毫克劑量)； 另一組傳統的更高劑量方案 (第一次給予1.2 毫克劑量, 以后每小時0.6 毫克, 最多達4.8 毫克) 或安慰劑（在發作后12小時內）。

結果提示：低劑量和更高劑量的秋水仙堿表現出類似的功效 (37.8% 與32.7% ，在24小時內達到50% 改善），但低劑量方案的不良事件類似于安慰劑，明顯低于更高劑量方案。因此, 低劑量方案得到了 FDA的批準。美國風濕病學院（ACR）建議將低劑量秋水仙素方案作為急性痛風發作的一線治療方案。EULAR 和 BSR推薦在急性痛風發作治療首推非甾體抗炎藥作為一線選擇, 因為秋水仙堿在北歐國家未得到廣泛使用。反之, 在南歐國家, 如西班牙,、葡萄牙、 法國,、意大利 甚至瑞士等, 秋水仙堿卻被長期用作痛風的治療藥物, 并且被作為 "診斷"性治療的用藥。

除了在急性痛風治療中的作用, 應用秋水仙堿還可減少痛風的發病頻率,，預防痛風的發作，特別是當病人開始尿酸降低治療時。三項隨機對照試驗（RCT）的分析發現, 秋水仙堿在最初尿酸降低治療持續6月的使用比僅用8周時更能預防復發。故ACR指南建議使用秋水仙堿或其他預防性藥物應用至少應持續6月, 具體需視臨床情況而定。

問題1

“少即多”原則：應用秋水仙堿化治療急性痛風時

答：在過去，用于治療急性痛風的典型秋水仙堿方案是每小時口服用1片，直到患者大幅度改善，同時伴隨著難以忍受的副作用（通常是惡心和腹瀉），或達到預定的最大劑量（通常24小時內 8-12片）。幾乎所有遭受痛風攻擊的患者均得益于此藥的治療。然而，這些位患者卻遭遇胃腸道（GI）反應。此外，中毒劑量約等于治療劑量。

在秋水仙堿治療急性發作患者（除糖皮質激素或非甾體抗炎藥外）的過程中，發現了更好的服用方法。歐洲防風濕病聯盟（EULAR）指導方案：在第1個24小時內服用3片秋水仙堿治療急性痛風。此外，近期，大型RCT隨機對照試驗將3片秋水仙堿與第1個24小時內服用8片藥物相比較，對急性痛風兩個治療組之間的效果幾乎相同，但GI副作用在較低劑量組顯著降低。

問題2

時機的選擇：秋水仙堿在第1天開始或2次急性痛風發作時效果最佳

答：如果要用秋水仙堿治療急性痛風，那么需要盡早開始。因為該藥是否有“特效”主要與用藥時機有關，它的最佳使用方法是患者在痛風發作的3小時內口服3片藥物。然而，如果患者已經口服低劑量秋水仙堿預防痛風發作，再加量勢必會增加秋水仙堿的毒性。把這一點強加于病人是不明智的，簡而言之，如果患者已口服預防劑量的秋水仙堿且已適應，則應選擇另一種用于治療急性痛風的藥物。

問題3

評估腎功能和肌酐清除率：用于預防痛風口服低劑量秋水仙堿禁忌于所有中度至重度腎功能不全的患者

答：秋水仙堿主要通過腎臟排泄,腎功能不全時半衰期延長,血液透析不能透出,需警惕蓄積。因此，對透析的患者和肌酐清除率低于10mL/min的患者，秋水仙堿是禁忌的。秋水仙堿神經-肌細胞毒性在發病時可能是急性或亞急性的，這種情況的發生是由于其潛在的破壞性和緩慢發展的可逆結果。秋水仙堿神經毒素在慢性腎臟疾病的發生中最常發生，但在腎功能正常的患者中也有報道。

如果特別注意藥物相互作用，可以使預防性低劑量秋水仙堿安全地用于大多數患者，甚至慢性腎臟疾病患者。藥物聯合應用時，需要特別注意的藥物是環孢素以及一些大環內酯類抗生素（包括紅霉素和克拉霉素）、酮康唑、伊曲康唑、某些他汀類藥物、一些鈣通道阻滯劑（硝苯地平和維拉帕米）、幾種抗腫瘤劑和HIV蛋白酶抑制劑等。秋水仙堿與他汀類藥物合用可能會引起肌病或橫紋肌溶解。多數發生于每日給予低劑量秋水仙堿治療數月至數年的患者。使用HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)可能會增加秋水仙堿誘導性肌病的風險。

秋水仙堿毒素對于具有顯著肝臟（特別是肝膽）疾病和腎臟疾病的患者來說特別危險。對于嚴重腎功能不全的患者，不應超過每2或3天口服1片秋水仙堿。而且，考慮到秋水仙堿藥代動力學，70歲以上老年人的日常劑量需進一步減少正常秋水仙堿劑量的一半是可取的。

只有很少的患者需要用預防性秋水仙堿治療12個月以上！（目前ACR推薦預防痛風發作的首選藥物：每天1片或2片，維持6個月）秋水仙堿不應該被視為痛風治療的慢性藥物，而是作為預防痛風的橋梁，直到持續達到維持在足夠低的尿酸水平（即靶目標360umol/L或300umol/L以下）。

問題4

由于秋水仙堿神經毒性的風險，秋水仙堿最不適合接受腎臟移植且口服環孢素的患者。

答：大多數臨床醫師謹慎地避免在腎臟移植患者中使用非甾體類抗炎藥，因為它們對腎功能有不良反應。對于潛在的腎毒性作用，秋水仙堿似乎有更安全的替代方案。然而，當秋水仙堿用于急性痛風或常規低劑量作為腎損傷患者的預防時，其具有近端肌病的風險。發生痛風的器官移植受者若同時采用秋水仙堿和環孢素治療，則會增加秋水仙堿肌病的風險。

秋水仙堿誘導的神經肌病是長期治療的潛在并發癥，通常表現為肌肉無力，與升高的肌酸激酶水平相關，在這種情況下存在特征性肌電圖和肌肉活檢異常，并且肌病伴有輕度周圍神經病變。當患者主訴有感覺異常、麻木和/或無力時應懷疑該病。停止秋水仙堿后3-4周內癥狀消退，但也有可能是永久性的。腎移植患者急性痛風的首選治療是關節內或肌內注射潑尼松龍、口服糖皮質激素（劑量如潑尼松的7-10天療程）。

秋水仙堿預防性治療：秋水仙堿通常短期使用(即不超過6個月)預防痛風急性發作，考慮到該藥可能具有毒性(例如肌病或神經肌病)，且不能預防尿酸鹽積累。因此，與長期使用排尿酸藥和抑制合成藥物相比，秋水仙堿很少用于長期預防。對于肌酐清除率為35-49mL/min的患者，秋水仙堿的劑量也應減至0.6mg/d，肌酐清除率為10-34mL/min時，劑量需降至0.6mg，每2-3日1次。秋水仙堿不得用于肌酐清除率小于10mL/min的患者或因終末期腎病而接受透析的患者。

# 美國秋水仙堿 0.6mg 一片，費用為4.3美元/片，而國內為0.5mg一片，價格0.35元/片。

總結

秋水仙堿是人類已知的最古老的治療物質之一, 但其臨床應用的范圍最近才成為積極研究的對象。除了治療和預防痛風, 也被應用于血管炎、硬皮病、急性心包炎、原發性膽汁性膽管炎、白塞病及心臟病的治療，這得益與它的系統性的效應和相對溫和的副作用,在痛風的治療領域里，需關注它使用的時機、劑量、藥物的相互作用以及對腎功能的影響。更應該關注它的副作用，做到獲益和風險比的平衡，才能游刃有余的用好此藥物。

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