體長(zhǎng)不到4毫米的小小果蠅，竟然也“自帶GPS”？日前，科學(xué)家第一次準(zhǔn)確展示了果蠅大腦無時(shí)無刻不在計(jì)算自身的運(yùn)動(dòng)方向。相關(guān)論文以《大腦通過向量運(yùn)算構(gòu)建自身在空間中的運(yùn)動(dòng)方向》（Buildinganallocentrictravellingdi

體長(zhǎng)不到 4 毫米的小小果蠅，竟然也“自帶 GPS”？

日前，科學(xué)家第一次準(zhǔn)確展示了果蠅大腦無時(shí)無刻不在計(jì)算自身的運(yùn)動(dòng)方向。相關(guān)論文以《大腦通過向量運(yùn)算構(gòu)建自身在空間中的運(yùn)動(dòng)方向》（Building an allocentric travelling direction signal via vector computation）為題發(fā)表在 Nature 上。

洛克菲勒系統(tǒng)神經(jīng)學(xué)博士、斯坦福大學(xué)生物學(xué)博士后研究院呂程，擔(dān)任第一作者。基于這一成果，呂程也獲得了在斯坦福大學(xué)駱利群院士團(tuán)隊(duì)從事博后研究的機(jī)會(huì)。結(jié)束博后研究，他將回國(guó)尋找教職。

或許你也有這樣的感受，即使閉上眼睛，通常也可很好地感知在房間里的位置、以及面對(duì)的方向。即使在黑暗中，大腦也會(huì)試圖構(gòu)建我們?cè)诳臻g里的位置。那么大腦是如何構(gòu)建、并記錄我們?cè)诃h(huán)境中的相對(duì)位置呢？

20 世紀(jì) 80 年代，科學(xué)家們?cè)诶鲜笾邪l(fā)現(xiàn)了一組神經(jīng)，它能感知老鼠頭部在空間中的方向。包含有類似信號(hào)的神經(jīng)，陸續(xù)在其它動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)，其中包括人類和果蠅。這一神經(jīng)信號(hào)可以像指南針一樣，時(shí)刻告訴生物在環(huán)境中面朝的方向。

然而，當(dāng)我們的運(yùn)動(dòng)方向與頭部方向不一致時(shí)，例如面朝東向北走，或者當(dāng)果蠅試圖向前飛行但是風(fēng)把它向后刮時(shí)，記錄頭部方向的神經(jīng)則會(huì)給出不適合的信息。

呂程想知道的是，大腦如何解決這一難題？以至于能讓我們?cè)谑┱轨`活運(yùn)動(dòng)的同時(shí)，還能準(zhǔn)確更新自己在環(huán)境中的位置？

為回答這個(gè)問題，他將果蠅固定在自制的微型裝置上，使得果蠅在虛擬環(huán)境中運(yùn)動(dòng)時(shí)，自己能夠同時(shí)記錄果蠅腦部神經(jīng)的活性。

虛擬環(huán)境包含兩個(gè)視覺信息：一個(gè)是根據(jù)果蠅的運(yùn)動(dòng)可以橫向移動(dòng)的明亮斑點(diǎn)，用來代表環(huán)境中的標(biāo)志物，比如太陽；另一個(gè)是一系列灰暗的斑點(diǎn)，通過有規(guī)律的移動(dòng)這些暗斑點(diǎn)，即可模擬果蠅相對(duì)自身朝不同的方向運(yùn)動(dòng)，比如向側(cè)面或是向后運(yùn)動(dòng)。

正如預(yù)期的那樣，之前發(fā)現(xiàn)的指向頭部方向的神經(jīng)，在該實(shí)驗(yàn)條件下始終指示果蠅相對(duì)明亮斑點(diǎn)（太陽）的角度。此外，呂程還發(fā)現(xiàn)了一組新的神經(jīng)，這些神經(jīng)的活性指示果蠅的行進(jìn)方向，而非它們頭部指向的方向。

例如，當(dāng)通過視覺信息模擬果蠅在向前運(yùn)動(dòng)時(shí)，運(yùn)動(dòng)方向神經(jīng)和頭部方向神經(jīng)的信號(hào)指向同一方向；而當(dāng)模擬果蠅向后運(yùn)動(dòng)時(shí)，運(yùn)動(dòng)方向神經(jīng)信號(hào)會(huì)偏離頭部方向神經(jīng)信號(hào)大約 180?。據(jù)悉，這是在所有生物物種中發(fā)現(xiàn)的第一組神經(jīng)，可以明確指示動(dòng)物在以世界為中心的參考框架中的移動(dòng)方向。

那么果蠅的大腦是如何構(gòu)建這個(gè)神經(jīng)信號(hào)的呢？通過巧妙和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)，呂程和其導(dǎo)師加比·邁蒙（Gaby Maimon）、以及哥倫比亞大學(xué) Zuckerman 研究所的理論神經(jīng)學(xué)家拉里·阿博特（Larry Abbott）合作，證明果蠅的大腦使用了一個(gè)我們?cè)诔醺咧袑W(xué)到的的數(shù)學(xué)知識(shí)“向量計(jì)算”來計(jì)算自身運(yùn)動(dòng)方向。

之前的研究發(fā)現(xiàn)，果蠅可以感知自身在四個(gè)方向（右前、右后、左前、左后）的運(yùn)動(dòng)速度。如果某一時(shí)刻果蠅的頭部朝向?yàn)楸保壪鄬?duì)自身運(yùn)動(dòng)方向?yàn)檎仪胺剑敲赐ㄟ^角度加減就可得到果蠅在空間中的運(yùn)動(dòng)方向?yàn)闁|北方向。但是如果相對(duì)自身的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)信號(hào)為右前 20cm/s 并且左前 45cm/s，那么計(jì)算運(yùn)動(dòng)方向就去要運(yùn)用到向量加減了。

對(duì)于導(dǎo)航來說，向量是傳達(dá)方向和速度的便捷方式。向量是一個(gè)有方向和長(zhǎng)度的量，一個(gè)向量的方向可以表示動(dòng)物運(yùn)動(dòng)的方向，而向量的長(zhǎng)度可以表示運(yùn)動(dòng)的速度。

前面說到，果蠅可以感知自身在四個(gè)方向的運(yùn)動(dòng)速度，這也等于說果蠅的感覺神經(jīng)，可將代表自己的運(yùn)動(dòng)方向和速度的總向量投影到這四個(gè)方向，得到四個(gè)分向量。反過來，果蠅也可以將這四個(gè)分向量相加，從而得到包含自身運(yùn)動(dòng)方向的總向量。呂程和他的合作者們發(fā)現(xiàn)，果蠅的大腦確實(shí)是這樣做的。

如何用神經(jīng)來表示二維向量以及向量加減呢？這篇論文證明了果蠅大腦很巧妙地使用了二維向量與正弦波的對(duì)應(yīng)關(guān)系：向量方向?qū)?yīng)正弦波的相；向量長(zhǎng)度對(duì)應(yīng)正弦波的幅度；兩個(gè)向量的相加，對(duì)應(yīng)相應(yīng)的兩個(gè)正弦波的數(shù)值相加。

那么，如何用一組神經(jīng)來表示一個(gè)二維向量呢？果蠅大腦內(nèi)的很多神經(jīng)都有著嚴(yán)格且規(guī)則的解剖規(guī)律。其中有四組神經(jīng)，每組內(nèi)的每一根神經(jīng)都在大腦中線性排列著。

通過實(shí)驗(yàn)，呂程發(fā)現(xiàn)如果以每一根神經(jīng)的輸出端在大腦中的位置作為 x 軸，以每一根神經(jīng)的活性大小作為 y 軸作圖，得到的數(shù)學(xué)圖案與一根正弦波極其吻合。

“如果這四組神經(jīng)正好對(duì)應(yīng)著四個(gè)分向量該有多好啊，”這是呂程和他的合作者們?cè)趧傂纬蛇@個(gè)模型時(shí)的感慨。

通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)證明，他們最終證明情況確實(shí)如此：每一組神經(jīng)的活性對(duì)應(yīng)的正弦波的相和振幅，都會(huì)隨著果蠅運(yùn)動(dòng)方向的改變而改變。

為進(jìn)一步的測(cè)試這一模型，呂程甚至通過實(shí)驗(yàn)精確的操縱四個(gè)輸入向量的長(zhǎng)度，并同時(shí)測(cè)量記錄運(yùn)動(dòng)方向的神經(jīng)信號(hào)。其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)是將代表向后運(yùn)動(dòng)的兩組神經(jīng)的活性有規(guī)律的調(diào)高，用來在果蠅的大腦中模擬其向后運(yùn)動(dòng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明記錄運(yùn)動(dòng)方向的神經(jīng)信號(hào)會(huì)發(fā)生相應(yīng)的 180? 的改變。“這個(gè)時(shí)候至少果蠅的一部分大腦會(huì)覺得它在向相反的方向運(yùn)動(dòng)”，呂程說。

“當(dāng)動(dòng)物在空間中運(yùn)動(dòng)時(shí)，一個(gè)根本性的問題是如何更新并記錄自身在空間中的位置，”呂程說，“日后其他研究人員可以利用我們的發(fā)現(xiàn)作為研究大腦中工作記憶的平臺(tái)。”

“博士前四年不確定這個(gè)信號(hào)是否存在”

信號(hào)雖小，但發(fā)現(xiàn)過程卻比較漫長(zhǎng)，呂程前四年都未能發(fā)現(xiàn)，但一直在做相關(guān)研究，事后證明這也為信號(hào)的最終發(fā)現(xiàn)打下了基礎(chǔ)。直到博士第四年年末，他突發(fā)奇想做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，然后發(fā)現(xiàn)了這個(gè)信號(hào)。

再后來，他迅速把這個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)描述清楚，找到了所有涉及的元件，并且和前文的拉瑞合作，將這個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算簡(jiǎn)化成向量運(yùn)算，并對(duì)其中很多關(guān)鍵的細(xì)節(jié)做了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臏y(cè)試。

從信號(hào)發(fā)現(xiàn)、到找齊其中的神經(jīng)元件，大概耗時(shí)不到半年，最后又花了一年時(shí)間來建模和測(cè)試模型。

審稿人的評(píng)價(jià)主要有兩點(diǎn)：

第一點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)了果蠅在空間中如何定位。呂程發(fā)現(xiàn)的信號(hào)，一直是很多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ投挤磸?fù)提到的一個(gè)信號(hào)，但是此前始終沒有實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)。而本次是第一次發(fā)現(xiàn)，該信號(hào)的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了很多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停粌H為果蠅的大腦，也為很多哺乳動(dòng)物的更復(fù)雜的大腦的研究起到了啟發(fā)作用。

第二點(diǎn)在于呂程做了嚴(yán)謹(jǐn)證明，說明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是在做向量運(yùn)算，而這也是第一次。很多認(rèn)知過程，都可用線性代數(shù)的語言來描述，向量運(yùn)算是線性代數(shù)最基本的一個(gè)操作，因此這對(duì)以后和向量運(yùn)算相關(guān)的一系列研究都會(huì)有啟發(fā)作用。

或可幫助了解阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制

該研究非常基礎(chǔ)，目前無直接應(yīng)用。但是對(duì)于了解更復(fù)雜的大腦的一個(gè)認(rèn)知過程，有著非常直接的幫助，比如可有助于阿爾茲海默癥的研究。

阿爾茲海默癥最早期的一個(gè)癥狀是患者在空間認(rèn)知上產(chǎn)生紊亂，通過仔細(xì)研究大腦如何重構(gòu)人們?cè)诳臻g中的位置，也許可幫助了解阿爾茲海默癥的機(jī)制，或者對(duì)其治療能夠提供更多可能。

目前的研究，闡明了果蠅如何計(jì)算它們當(dāng)下的運(yùn)動(dòng)方向。未來，該課題組將聚焦這些昆蟲如何隨著時(shí)間的推移累計(jì)它們的運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而計(jì)算出最終運(yùn)動(dòng)距離和方向。關(guān)于這一部分的延續(xù)性研究，將在呂程博導(dǎo)的課題組、及其他課題組繼續(xù)下去。

目前，呂程在斯坦福大學(xué)駱利群課題組的研究方向，和之前有著較大跨度，但也并非毫無關(guān)系。神經(jīng)解剖學(xué)是腦科學(xué)的重要組成部分，是研究腦的形態(tài)、結(jié)構(gòu)的一門科學(xué)，是構(gòu)成腦科學(xué)的核心。未來他在駱利群團(tuán)隊(duì)會(huì)繼續(xù)研究果蠅的神經(jīng)發(fā)育，不過也將試圖發(fā)現(xiàn)一些很重要的解剖學(xué)規(guī)律，并探索這些規(guī)律怎么在發(fā)育中形成。

正因?yàn)閰纬贪l(fā)現(xiàn)了上述信號(hào)，也發(fā)現(xiàn)了一些認(rèn)知功能，這時(shí)他想去探索相關(guān)發(fā)育過程。而在該領(lǐng)域內(nèi)，駱利群小組堪稱世界頂級(jí)團(tuán)隊(duì)，所以他當(dāng)時(shí)就給后者寫郵件，一切都很順利，從申請(qǐng)到確定錄用，前后僅花費(fèi)一個(gè)月。

物理競(jìng)賽保送北大，因興趣轉(zhuǎn)學(xué)生物

呂程是河南鄭州人，生于 1990 年。在高中以及本科時(shí)都是物理背景，高中參加過中國(guó)奧林匹克物理競(jìng)賽，得了一等獎(jiǎng)。本科被保送至北大物理學(xué)院，期間他對(duì)于用定量模型來描述生物非常感興趣。所以就轉(zhuǎn)變方向，在李方廷教授和李鐵軍教授的指導(dǎo)下去研究理論生物，比如用數(shù)學(xué)模型探索生物系統(tǒng)。

在北大完成碩士學(xué)位后，他覺得理論模型對(duì)于生物的了解和幫助十分有限，所以想在理論模型的指導(dǎo)下，做一些具體的生物實(shí)驗(yàn)。后來，來到洛克菲勒大學(xué)，做了此次信號(hào)發(fā)現(xiàn)的工作。

對(duì)于未來，他說：“傾向于回國(guó)發(fā)展，大概主要有三個(gè)原因：第一是通過對(duì)中國(guó)文化和美國(guó)文化的比較后發(fā)現(xiàn)，我對(duì)中國(guó)文化有更強(qiáng)烈的認(rèn)同感；第二個(gè)是中國(guó)的科研環(huán)境也越來越好，回國(guó)對(duì)我來說是一個(gè)非常好的機(jī)會(huì)；第三個(gè)是因?yàn)楦改付荚谥袊?guó)。意向的單位為浙江、上海、北京等一些高校和科研單位。

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參考：

1、Lyu, C., Abbott, L.F. & Maimon, G. Building an allocentric travelling direction signal via vector computation. Nature 601, 92–97 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04067-0